仿制药,仿制型申请技术要求

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仿制药 仿制型申请的技术要求 本文简介：仿制型申请的技术要求目录：一、仿制申请的法律依据：注册管理办法第六章：已有国家标准药品的申报与审批。第80至第89条。二、中药仿制的申报资料要求：依据：《药品注册管理办法》附件一及被仿制药的具体情况。详见附表。三、化药仿制的申报资料目录依据：药品注册管理办法》附件二及被仿制药的具体情况。详见附表。四

仿制药 仿制型申请的技术要求 本文内容：

仿制型申请的技术要求

目录：

一、

仿制申请的法律依据：

注册管理办法第六章：

已有国家标准药品的申报与审批。

第80至第89条。

二、

中药仿制的申报资料要求：

依据：《药品注册管理办法》附件一及被仿制药的具体情况。

详见附表。

三、

化药仿制的申报资料目录

依据：药品注册管理办法》附件二及被仿制药的具体情况。

详见附表。

四、

进行各项资料准备所进行研究的技术要求

4.1原则：安全、有效、质量可控

原则：法规的连序性原则、科学与现实的原则

原则：鼓励创新的原则、提倡中药质量标准的提高。

（2004年2月25日下发：《关于印发提高国家药品标准行动计划的通知》

4.2各时期药监局办法的新药研究技术指导原则。

新版在制定中，但已在审评中心（CDE）公布，有指导作用。

五、

关于提高质量标准

对原标准明显简单的，仿制单位应提高标准。

原标准含量控制、鉴别项完善的，无提高标准的硬性要求。

不同剂型对质量要求不完全一致，具体要求，从剂型和产品特点出发。

六、

关于工艺研究

仿制注册申请单位，应将仿制的工艺研究，作为全新的研究，对相应的工艺参数进行试验分析，

易确保得的工艺路线是科学、可行的。

现行仿制技术要求的提高，主要体现在对工艺研究的技术要求的提高。

详见：《中药质量、工艺研究指导原则》

七、

关于临床研究和生物等效试验

中药的仿制不必临床试验。中药注射液需做指纹图谱，但被仿制制剂指纹图多尚未出来。

化药仿制需临床―――生物等效试验。具体实施要点见：《化学药品生物利用度及生物等效研究指导原则》。2000版药典附录有原则性的阐述。

八、

特例：化药中，辅料的改变引起安全性担忧的，尚需补充安全性资料。

九、

申报资料的整理撰写要求

7.1资料的撰写：《中药、天然药物申请临床研究的医学理论及文献资料撰写要求》

7.2资料整理国家局2004年三月25日下发征求意见稿。

关于对《药品注册申报资料具体要求》和《药品注册申请品种研制现场考察及抽样具体要求》征求意见的通知

十、

项目研制的实施流程

选题―――

原标准的评价―――制定仿制工作计划―――试制确定工艺―――制定新的标准―――撰写申报资料―――中试―――送检复核标准―――注册申报。

十一、

关于申报审评流程：

见附图：

及时监控跟踪。或委托专门注册代理人跟踪。

附：有关参考文献：

申请生产已有国家标准中药注射剂的评价

专题研讨会会议纪要

专题会背景概况

中药注射剂是20世纪30年代开始出现的不同于传统给药途径的新剂型。目前，部分中药注射剂在中医急重症的治疗中起到了一定的积极作用，有的品种被国家中医药管理局推荐为首批中医急症必备中成药。但是，临床应用中，中药注射剂的不良反应较多，已引起多方关注。

1、相关管理规定及技术要求

2000年4月，国家药品监督管理局在“关于加强中药注册管理有关事宜的通知”中决定：（1）暂停中药注射剂的仿制审批

（2）新药中药注射剂应固定药材产地，建立药材和制剂的指纹图谱标准，具体要求另行发布。（3）已批准生产中药注射剂的企业，应参照中药新药注射剂有关要求，提高质量标准，

经省、自治区、直辖市药品监督管理局审核后，报送我局。此项工作在2004年底完成。否则，将撤销其生产批准文号。

2002年10月“药品注册管理办法”规定中药、天然药物注射剂的主要成分应当基本清楚。鉴于对中药、天然药物注射剂安全性和质量控制复杂性的考虑，对其技术要求另行制定。药品监督管理办法实施以后，国家药监局于2003年3月在说明有关搣已有国家标准的中成药和天然药物制剂攠方面的问题

时指出：

从2002年12月1日起，停止执行我局《关于加强中药注册管理有关事宜的通知》中有关对中药注射剂暂停仿制的规定。但是申请已有国家标准的中药注射剂应当进行临床试验，病例数不少于100对，同时还必须进行指纹图谱检测标准的研究。

2、已有国家标准中药注射剂的质量标准状况

据不完全统计，现在已有国家标准的中药注射剂约100多种。已有国家标准中药注射剂的质量标准水平参差不齐，除新药标准外，大部分标准有待提高。部标收载的70种注射剂中，有9种以芦丁为标准品测定总黄酮成分，而相应的品种中不含芦丁。8个品种未规定含量测定。约5个品种仅规定特定波长下的吸收值。部分品种可测成分的含量低。部分品种缺少原料标准。

3、临床不良反应报道较多，成因复杂，缺乏系统研究。

有关中药注射剂不良反应的文献报道呈逐年增加趋势，已引起人们的普遍关注。据统计，中药注射剂的不良反应以过敏反应、发热为多见。中药注射剂不良反应的成因较复杂，受多种因素的影响。除药物本身的原因外，还有使用中的影响因素，如配伍不当、输液选择不当、加药方法不当、滴注速度因素、超大剂量使用等，患者的个体差异也有明显影响。目前引起中药注射剂不良反应的成分还不明确，临床应用前还缺乏合适的指标或方法预示临床不良反应的发生情况。相关研究工作较薄弱。

目前，中药注射剂可以在完成一定的研究工作后仿制，但具体的技术要求尚不够明确。鉴于中药注射剂的临床不良反应较多、成因复杂，质量标准需要提高的现状，召开本次咨询会，就仿制注射剂的技术要求听取专家意见。

中药注射剂会议内容小结

本次会议就中药注射剂恢复仿制后的技术要求，听取了专家的意见。经过讨论，基本达成以下共识：

（一）中药注射剂仿制立项时应注意的问题

1、仿制中药注射剂应对该品种的安全性、有效性及质量可控制性等有较全面的认识。一般情况下，安全、有效是注射剂仿制的前提，具有较高比例或较严重不良反应的品种，对于被国家不良反应监测中心通报具有明显不良反应的品种，应采取慎重态度。

2、目前，已有国家标准注射剂的指纹图谱研究工作正在有组织地进行，同品种生产企业的药材选择、工艺细节等也正在协调和研究中。至2004年底前，已有国家标准中药注射剂的质量标准提高工作将完成（包括指纹图谱研究）。届时，仿制注射剂仍应符合被仿制药质量标准（包括指纹图谱）的要求，以保证仿制药与被仿制药的一致性。如果难以保证仿制中药注射剂与被仿制药的一致性，将难以获得批准。故申报单位应充分考虑立项风险。

3、一般情况下，中药注射剂是用于急重症治疗及消化道易破坏成分的特殊制剂。仿制中药注射剂应考虑原品种的临床价值，慎重考虑临床用药的需要。

（二）药学方面

1、仿制中药注射剂所用药材一般应固定品种、产地、采收季节，并研究建立药材的指纹图谱。仿制注射剂所用药材应尽可能与被仿制药一致。

2、仿制中药注射剂应符合被仿制药质量标准的要求，同时，应参照中药新药注射剂的技术要求进行完善提高，并研究建立指纹图谱。

3、仿制注射剂的处方、工艺、日用生药量应与被仿制药完全一致，处方、工艺、制成总量等不明确的品种，以及原药材没有法定药材标准的品种不适合仿制。

4、注射剂所用辅料一般应具有药用标准。所用辅料若存在安全性担忧的，需提供相关资料以证实其安全性。

5、由于中药注射剂的过敏反应较多，且不能排除贮存与过敏反应具有相关性的可能，故建议将过敏试验列入稳定性考察内容，以加强对注射剂贮藏期间质量稳定性的考察。

（三）药理毒理方面

1.

仿制注射剂应进行制剂安全性试验，包括较全面的过敏试验、溶血试验、刺激性试验等。

2.

已有国家标准的中药注射剂，如未曾按《新药审批办法》《药品注册管理办法》进行评价和审批，在申请仿制生产时，建议根据适应症、疗程等具体情况提供一般药理、急性毒性、长期毒性研究资料。

3.

应提供已有国家标准品种的安全性、有效性的文献综述。建议提供国家药品不良反应监测中心的检索报告。应根据不良反应情况进行相应的安全性研究。

（四）临床方面

1．仿制中药注射剂建议根据情况进行1期临床研究，1期临床研究应重点进行安全性观察。

2．仿制中药注射剂应进行临床研究。临床研究应按《药品注册管理办法》中的相关技术要求进行。临床研究建议以住院病人为主，并应根据原剂型在临床应用中的实际情况，加强对中药注射剂不良反应相关指标的观察。同时，应注意对药物在临床应用中的使用方法进行研究，如稀释用输液种类、稀释浓度、配制方法、配制液的放置时间、药物的滴注速度等。此外，建议加强上市后不良反应的观察。

3．仿制注射剂的说明书应根据临床研究的实际情况作合理的修订，如应明确详细的用法，规定配液的输液种类等。原剂型在临床应用中已经发现的不良反应，应在仿制注射剂的说明书中明确说明。

由于中药成分复杂，引起不良反应的成分不够明确，以上讨论的内容不能涵盖中药注射剂的所有情况。在具体的研究及审评中，需要根据品种的具体情况，具体问题具体分

申请已有国家标准药品注册时质量研究方面的注意事项

审评四部

吕东

随着《药品注册管理办法》（试行）的实施，申请已有国家标准药品注册的化学品种越来越多。审评中发现，由于《药品注册管理办法》（试行）实施时间不长，部分申请人对已有国家标准药品研究的重要性缺乏认识或理解有误，导致其忽略研究工作，申报资料无法满足评价的要求，直接影响产品的技术审评进度。

为了能引导申报单位更好的进行已有国家标准产品的研发，我们结合实际工作中遇到的问题提出几点质量研究方面的注意事项，供大家参考。

首先，部分申报单位误认为“研制已有国家标准品种就是产品只要符合国家标准就行”，从而未对自身产品进行系统的质量研究和考察。实际上，已有国家标准品种申报原则是“仿产品”而不是“仿标准”，也就是说，申报该类药品绝不是对国家标准的简单重复，而是要根据自身产品研究的实际情况，必要时对国家标准进行修订和提高，制订适宜的注册标准，以更好地控制产品质量。

这里试举一例：罗红霉素原料药合成有多条途径，可能由于工艺的不同，其杂质有不同，虽然中国药典2002版的罗红霉素标准中收载有关物质检查项，但研发时不应简单照搬药典方法，而应进行完善的方法学研究，以确定药典方法是否能用于自身产品的有关物质检查。如可行，可执行国家标准；如不可行则应对方法进行一定的改进，以求能够适用于自身产品的有关物质检查。

另外，对于国家标准中没有的项目，也要结合产品自身特点加以考虑。因为已有国家标准的药品其历史跨度很大，有一些品种上市时所做的研究工作以今天的认识，其标准可能是难以控制质量的，需要进一步完善。另外也有一些产品由于历史的原因，标准中没有对关键项目进行规定，但研究工作仍然需要进行，必要时对标准进行完善。例如，头孢他啶为中国药典2000年版二部收载品种，药典标准中没有有关物质检查项，但由于头孢他啶结构不稳定，同时考虑到其制剂是注射剂，因此有必要对头孢他啶进行有关物质研究，方法可参照BP有关物质检查方法或者中国药典含测方法进行，限度也可参照国外药典如BP加以规定。同时在稳定性考察中增加有关物质检查指标，通过对有关物质的检查来分析产品的稳定性。

不仅是有关物质问题，忽略口服固体制剂的溶出度检查也是一个常见问题。例如阿昔洛韦片收载于卫生部标准WS1-（X-033）-93Z，尽管标准中没有溶出度检查项，但考虑到阿昔洛韦在水中极微溶解，应对其溶出度进行考察，以控制产品质量。实际上，在研发阿昔洛韦片的初始阶段，即设计处方工艺时，就应该将溶出度作为重要指标，以考察处方的合理性和工艺的可行性。

需要引起注意的另外一个问题是，已有国家标准品种注册时需要进行三批样品与一批已上市同产品进行质量对比，这一点常被注册申请人忽视。进行质量对比研究的原因主要有三个：第一，如果仅按已有国家标准进行检验，则由于已有标准中所订的项目以及限度仅仅是该产品的“门槛级”标准，很容易出现仿制产品能够满足标准规定，但一旦与已上市对照产品比较则会出现一定的质量差距的情况；其次，由于药品技术审评水平的不断进步，以现在的要求看来，已有的国家标准中可能会有不完善之处。例如，中国药典2000年版部分头孢类药物注射产品不进行有关物质检查，而注射剂一般均应关注有关物质情况，如果此时仅按标准检查显然不够，这就有必要在明确有关物质检查方法后通过样品和对照产品的质量对比分析有关物质的具体情况；再次，与上市药品的质量对比还从一个侧面反映了这一药品的应用情况，试想，如果都无法正常获得已上市对照产品（主要指制剂），那只能说明这一产品临床应用价值有限，那么仿制的必要性就存在疑问。结合以上三个原因并从推进已有国家标准药品质量的角度出发，申报单位应尽能进行所生产样品和已上市对照产品的质量对比。

以上只是我们从目前审评工作中发现的一些比较突出的问题以及我们的初步看法，欢迎大家就已有国家标准药品质量研究方面与我们共同交流和探讨，对我们观点和看法提出宝贵意见和建议。

关于工艺改变

6月19日药审中心进行了首次在线咨询。在咨询中问到了第九类注册申请中如何界定工艺是否有质的改变的问题，主要问题是：1．关于原中药四类申请临床研究,根据新的“药品注册管理办法”的规定，属中药注册分类9，生产工艺无质的改变，可减免药理毒理和临床的申报资料。技术审评需提供哪些方面试验数据以证明其工艺无质的改变？如溶出等？

2.中药注册分类9中由片剂改为滴丸或软胶囊，是否属工艺无质的改变?

这一问题在平时的信息反馈中也常常问到。下面谈谈我们的看法，供大家参考。

关于这一方面的问题，还没有具体明确的规定。但从《药品注册管理办法》及注册司2003年2月8日在网上有关此问题的答疑中，可以理解为：所谓工艺有无质的改变，其实质是看其所发生的改变是否引起药物所含的成分发生较大的改变，或是引起药物中成分在体内的吸收、利用等的较大改变。

我们认为:要判断药物所含成分是否发生较大的改变，主要与提取、浓缩、成型等工艺有关，而是否引起药物中成分在体内的吸收、利用等的改变，则主要与药物所用辅料和剂型有关。同时还应根据临床适应症、药物本身的含成分等综合分析。因此，研制者应尽可能多地提供能够说明“有无质的改变”的研究资料，有助于技术审评人员判断。

需要说明的是，我们在判断一个品种工艺是否有质的改变时，是采用综合审评会的方式，即大家根据上述基本因素综合考虑，而并非只考虑药学或临床的因素。

近期，我们还将在注册司指导下，组织专家就此问题进行专题讨论，

关于化学药稳定性申报要求的常见问题答疑

新的注册管理办法实施以后，进口注册和新药申报中出现了一些新问题，我们汇总了化学药稳定性申报资料中一些常见的咨询问题，解答如下，供申报单位参考。

1.创新药的用药剂量要在临床1期或2期后才能确定,那么我们申请临床批件时,稳定性资料可以只报1个剂量制剂的资料吗?

答：为了保证临床用药的质量符合要求，需提供所有申报规格的稳定性研究资料。对于多个规格的产品，可参考ICH

Q1D的要求，采用括号法进行研究。

2.申请新药临床和生产时报送的稳定性研究资料中，3批中试规模样品的长期留样试验资料，是否要求这3批样品是连续生产的？

答：稳定性研究的三批样品应具有代表性，以预测产品的有效期，但不需要连续生产的样品。

3.申报临床试验的稳定性资料至少提供多长时间的数据？

答：一般要求提供加速试验3个月以上，长期留样6个月以上的试验资料，应能基本保证临床研究期间样品的稳定。

4.国外厂家提供的进口产品的稳定性数据一般只有实验数据和结论，中心在审评进口产品的稳定性实验数据时，有时会要求厂家提供典型图谱，有时则不需要，请问对典型图谱的要求掌握一个什么样的原则？

答：对于进口注册申请药品的稳定性研究资料需至少提供有代表性的典型图谱，包括起始点、终点、及质量有明显变化的中间点，加速试验和长期留样试验要求起码提供3批样品的图谱，影响因素试验要求提供1批样品的图谱。图谱中要有中文标示。

5.化药14号稳定性研究要求做与包材一起的稳定性考察，与原来的仿市售包装考察稳定性有何区别？

答：基本没有区别。

6.申报生产的资料中稳定性试验资料，能否仅附申请临床时的稳定性资料？因为一般药厂药品临床实验做完即申报生产，从生产车间生产的样品稳定性试验数据不足，临床前的样品实际已为中试规模的产品了，这时的稳定性数据一般可作够2~3年，可暂定有效期。且批生产时的质量标准为试行标准，待2年的试行期结束，试生产转正时，从车间里生产的大批量的样品稳定性数据也作够2年，该数据最有效的制定药品的有效期。

答：1)如果临床前的三批样品已达到中试规模，申报生产时可继续提供这三批样品的稳定性研究资料，以确定有效期。2)如果临床前样品为小试样品，申报生产时需提供三批中试样品的长期留样稳定性研究资料，可同时继续提供申请临床时样品的稳定性研究资料：要求加速试验6个月及可能的长期留样考察资料。药品的有效期需根据以上资料综合考虑制订。

7.申报注射剂稳定性研究有哪些特殊的要求？

答：1)为了指导临床用药，对没有临床配伍经验的小针、粉针样品，应进行配伍试验研究，与临床应用的配伍溶剂（氯化钠、葡萄糖等）混合后，考察在室温条件下放置的稳定性情况，考察项目与稳定性研究项目相同。

2)申报小针、粉针、输液剂的稳定性研究除进行外观色泽、含量、pH、澄明度、有关物质等考察外，为了保证效期内产品的质量，需在效期末增加无菌、细菌内毒素（或热原）、不溶性微粒（输液剂）等的考察。

3)对于输液剂，为了考察运输、储存、应用等特殊温度条件下的稳定性情况，建议进行冻融试验，具体的试验方法请参考“稳定性考察中热循环（冻融）实验简介”――审评3部电子刊

已有国家标准注射剂局部给药安全性试验相关问题的思考

目前申报已有国家标准注射剂的品种越来越多，尤以静脉用的大输液居多。根据《药品注册管理办法》，需提供过敏性、溶血性和局部刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。

注射剂系指静脉推注、静脉滴注、肌肉注射、皮下注射给药。安全性试验指上述给药途径对用药局部（或全身）的毒性，如过敏性、溶血性和局部刺激性，以保证临床用药的安全性。

在审评中发现，有些申报单位没有很好理解这部分试验的目的意义，很多需要进行试验的品种未进行安全性试验，；而有的单位过于盲目，对不要求的试验也一律进行，如皮下注射给药进行溶血性试验（体外试管法）。

对于申报已有国家药品标准的注射剂，一般情况下，因无法考证其处方中的辅料成分、辅料含量以及生产工艺是否与被仿制药完全相同，且在我国上市销售的同一药品，可能有上百家，处方工艺可能各不相同；另，已有国家药品标准的注射剂无需进行急性毒性、长期毒性试验等；大部分注射剂可免临床试验。故动物的安全性试验尤显重要，以提示临床用药的安全性。若出现严重的阳性结果，需分析其原因，是药物本身引起的，还是与药物所含的杂质、处方中的辅料、PH值、渗透压等有关，必要时需修订处方。

针对审评中发现的问题，下面谈谈个人的看法。这里不详细叙述每项试验的具体技术要求，而是重点阐述安全性试验的目的意义，结合具体品种我们在审评中是如何考虑和要求的，供大家讨论，并期望对申办人有所帮助。

一、安全性试验的目的意义：

刺激性试验是观察动物局部接触受试物后是否产生刺激反应，提示药物临床应用后给药部位可能出现的炎症反应、组织的变性和坏死等不良反应。

过敏性试验是观察动物接触受试物后所产生的全身或局部过敏反应，一般是指Ⅰ型又称速发过敏性反应。

溶血性试验是考察药物是否会引起红细胞溶血和红细胞凝聚等反应，通常采用常规的体外试管法，观察受试物对红细胞状态的是否产生影响。

二、已有国家药品标准的注射剂局部安全性试验的一般要求：

静脉给药：血管刺激性试验、过敏性试验、溶血试验

肌肉注射：肌肉刺激性试验、过敏性试验

皮下给药：皮下刺激性试验、过敏性试验对有多种用药途径的注射剂，需同时进行多种途径的安全性试验。如：维生素K1注射液，用药途径有肌肉、皮下、静脉注射三种，则需分别进行肌肉、皮下、静脉注射的刺激性试验以及静脉给药的溶血试验，过敏试验、。

三、是否需要进行安全性试验的一般性考虑：

注射剂是否需进行安全性试验，主要由品种特点、不良反应、所采用的处方工艺、质量是否可控等决定。

（一）以下情况一般要求进行安全性试验：

1、同类品种的安全性试验结果为阳性的，则提示本品的安全性有可能也有相关问题，需要判断具体品种的反应程度。如：注射用七叶皂苷钠，碳酸利多卡因注射液、二乙酰氨乙酸乙二胺注射液。

2、已上市产品说明书的不良反应项中已记载有过敏反应或溶血反应或刺激性，则提示可能与品种质量有关的安全性问题，需要判断具体品种的反应程度。如：维生素B1注射液的不良反应，偶见过敏反应，表现为吞咽困难，皮肤瘙氧，面、唇、眼睑浮肿，喘鸣等。甘油果糖注射液的不良反应，偶可出现溶血现象。注射用七叶皂苷钠的不良反应，可见注射部位疼痛。

3、处方中的辅料成分在作为静脉或肌肉注射给药时，在说明书或文献报道中有记载可发生过敏反应或刺激性等，则提示本注射剂在应用过程中，有可能因辅料而出现安全性问题，需要判断具体品种的反应程度。如：注射用尿促性素：处方成分有右旋糖酐（作为赋形剂）。经查，右旋糖酐40氯化钠注射液在临床应用过程中，有报道少数患者可出现过敏反应，过敏性休克甚至死亡。

4、处方中的辅料成分较特殊的，对特殊辅料的安全性存在担忧，需进行安全性试验。

如：尼莫地平注射液，处方中使用了25%的乙醇作为溶媒，且在制剂中所占比例为20%，如此高浓度的乙醇直接静脉滴注入血，安全性可能存在问题，且乙醇本身有血管扩张作用。

5、原料药来源于动物组织提取或发酵，原料药情况复杂，制剂质量很难控制；另来源于动物组织的原料药制成的制剂，在用药后，通常情况容易发生过敏；原料药来源于天然药物提取，作为化学药申报，制剂质量很难控制。以上两种情况，一般应考虑进行安全性试验。

如：骨肽注射液，为猪或胎牛四肢骨经提取制成的无菌水溶液，在应用过程中，偶有发热、皮疹等过敏现象。

6、处方中的辅料成分含量超过了注射用辅料的常规用量，存在安全性问题，需进行安全性试验。

如：莪术油葡萄糖注射液，处方中以吐温80为助溶剂，用量为5g/瓶。与同类申报品种相比，吐温80用量偏大（为一般量的5倍），鉴于过量的吐温80可能引起溶血或过敏，故需提供相应的安全性试验资料。

以上是将安全性试验单独列出来进行叙述，但在实际审评过程中，对品种安全性的判断通常需要结合制剂主药的性质、处方和工艺情况以及质量标准和质量研究的结果综合考虑。在此也提醒申报单位在进行相关研究时，尽可能从这些方面综合考虑，充分掌握已上市品种的相关信息为品种的安全性把好第一道关，保证药品的安全有效是药品研究、生产以及注册等有关单位和人员共同的职责。

（二）以下情况一般可以免做安全性试验：

葡萄糖注射液、氯化钠注射液、葡萄糖氯化钠注射液、灭菌性注射用水等临床常用的注射剂；制剂处方中无辅料，或仅加入了注射用水、葡萄糖、氯化钠等。仅增加装量规格的补充申请等