红藤复方颗粒剂药品质量标准起草研究实验工作实施方案
红藤复方颗粒剂药品质量标准起草研究实验工作实施方案 本文关键词:红藤,复方,起草,质量标准,药品
红藤复方颗粒剂药品质量标准起草研究实验工作实施方案 本文简介:红藤复方颗粒剂药品质量标准起草研究实验工作实施方案制药1091200911931108范志豪【概述】中药颗粒剂指药材的提取物与适量的辅料或药材细粉制成的干燥颗粒状制剂,是在中药汤剂和干糖浆等剂型上发展起来的新剂型,既保持了汤剂吸收快、作用迅速的特点,又克服了汤剂临时使用时煎煮不便、服用量大、易霉败变
红藤复方颗粒剂药品质量标准起草研究实验工作实施方案 本文内容:
红藤复方颗粒剂药品质量标准起草研究实验工作实施方案
制药1091
200911931108
范志豪
【概述】
中药颗粒剂指药材的提取物与适量的辅料或药材细粉制成的干燥颗粒状制剂,是在中药汤剂和干糖浆等剂型上发展起来的新剂型,既保持了汤剂吸收快、作用迅速的特点,又克服了汤剂临时使用时煎煮不便、服用量大、易霉败变质等缺点。颗粒剂因其剂量较小,服用、携带、贮藏、运输均较方便,故深受患者欢迎。
红藤复方颗粒剂是由红藤和紫花地丁两种植物通过提取,浓缩制成的颗粒剂,主要用于肠痈溃疡。
【原料】红藤
紫花地丁
【主要成分】蒽醌类
三萜类
甾醇类
木脂素类
黄酮类
香豆素
由于颗粒剂具有众多优点,为了方便患者在紧急的状况下使用药物,提高药品的质量、保证用药的安全性,本文将针对其标准问题进行质量标准研究工作。
【情况分析】
1、红藤(Sargentgloryvine
stem)
又名大血藤,在《本草药学》收载的别名有:血藤、活血藤、大活血、大血通、槟榔钻、黄省藤、红菊花心等[1]。
【基源】本品为木通科(Lardizabalaceae)大血藤属(Sargentodoxa
Rehd.et
Wils.)落叶木质藤本大血藤(Sargentodoxa
cuneata
Rehd.et
Wils.)的干燥藤茎、根。
【植物形态】落叶木质藤本,长达到10余米。藤径粗达9厘米,全株无毛;当年枝条暗红色,老树皮有时纵裂。三出复叶,或兼具单叶,稀全部为单叶;叶柄长与3-12厘米;小叶革质,顶生小叶近棱状倒卵圆形,长4-12.5厘米,宽3-9厘米,先端急尖,基部渐狭成6-15毫米的短柄,全缘,侧生小叶斜卵形,先端急尖,基部内面楔形,外面截形或圆形,上面绿色,下面淡绿色,干时常变为红褐色,比顶生小叶略大,无小叶柄。
【产地】主产湖北、四川、江西、河南、江苏;安徽、浙江亦产。
【化学成分】红藤中含有毛柳甙、鹅掌楸甙、香荚兰酸、大黄酚[2]、对一香豆酸一对一羟基苯乙醇酯[3]、大黄素、大黄素甲醚、胡萝卜甙、B-谷甾醇和硬脂酸[3]、红藤甙、崩大碗酸、无梗五加甙D、二氢创质酸等化学成份。
【功效与主治】味苦、性平、无毒、归大肠、肝经。具有清热解毒、活血、祛风、止痛等作用。主要用于抗菌消炎、消肿散结、理气活血、至阑尾炎、经闭腹痛。其复方多用于慢性盆腔炎,不孕症、前列腺炎及结肠炎等。[4]
2、紫花地丁(Purpleflower
Violet)
别名箭头草、独行虎[5]。
【基源】堇菜科(Violaceae)多年生草本植物紫花地丁的带根全草。
【植物形态】多年生草本,高7~14厘米,无地上茎,地下茎很短,主根较粗。叶基生,狭披针形或卵状披针形,边缘具圆齿,叶柄具狭翅,托叶钻状三角形,有睫毛。花有卡柄,萼片卵状披针形,花瓣紫堇色,距细管状,直或稍上弯;花期4~5月,紫色小花,秋后茎叶仍青绿如初,花旁伴有针状小果,直至冬初,地上部分才枯萎。
【化学成分】紫花地丁含黄酮、苷类、有机酸、酚性成分、糖类、氨基酸、多肽及蛋白质、酰胺类和挥发油等多种成分。[6-7]
【功效与主治】性味苦、辛、寒、归心、肝经。具有清热解毒,凉血消肿的功效,多用于疗疮肿毒,痈疽发背,丹毒,毒蛇咬伤等症。[8]
3、黄酮类化学成分
【概述】在红藤复方颗粒剂中主要起到治疗肠痈溃疡作用的是红藤和紫花地丁中都含有的黄酮类成分。
黄酮类化合物主要包括黄酮、黄酮醇、异黄酮、黄烷酮等。黄酮类化合物广泛存在于自然界的某些植物和浆果中,是药用植物中的主要活性成分之一,亦是人类饮食中的重要组成部分。
【结构】黄酮类化合物泛指两个具有酚羟基的苯环(A-与B-环)通过中央三碳原子相互连结而成的一系列化合物,其基本母核为2-苯基色原酮。黄酮类化合物结构中常连接有酚羟基、甲氧基、甲基、异戊烯基等官能团。此外,它还常与糖结合成苷。多数科学家认为黄酮的基本骨架是由三个丙二酰辅酶A和一个桂皮酰辅酶A生物合成而产生的。
【生物活性和药理功能】抗肿瘤、抗炎、抗菌、抗病毒、抗阿尔茨海默病、降血脂等。
【现代研究情况】通过现代研究可以知道,黄酮类化合物在医学上可以用于抑制肿瘤细胞的增值,心血管病的治疗,糖尿病的治疗等。
1、抗肿瘤活性主要表现为:(1)调节蛋白质的磷酸化和去磷酸化过程;
(2)一只周期素依耐性蛋白激酶活性;
(3)抑制芳香酶活性;
(4)逆转肿瘤细胞多药耐药的作用。
2、抗病毒活性主要表现为:(1)抗HIV活性;
(2)抗流感病毒活性。
3、HPLC-DAD:由于黄酮类药物具有众多的药理作用,所以在医学的应用也越来越广泛。据此,更加了解黄酮类化合物的结构,对发展黄酮类药物就变得更加有意义。为满足中药黄酮类成分研究开发工作的需要,根据此类成分具有良好紫外吸收的特性,利用高效液相色谱(HPLC)的高分辨力和稳定性好等优势,建立科学、合理的高效液相色谱—二极管列阵检测法(HPLC—DAD)指纹图谱分析方法也就显得尤为重要。[9]在选择检测波长的时候,黄酮,黄酮醇和黄烷酮的检测波长一般在240-280nm,及330-360nm,异黄酮、二氢黄酮、二氢黄酮醇和二氢查耳酮的检测波长一般在240-280nm。随着研究的不断深入,必将有更多的黄酮类药物被开发出来。HPLC-DAD也将凭借自身的优势和特点,被更多的应用到中药黄酮类成分的指纹图谱分析中,更好地满足分析工作的需要。
黄酮类化合物作用广泛,除了以上提到的几点外,还具有抗氧化、降血脂、抗骨质疏松、抗焦虑、抗痛风、抗过敏以及免疫调节等活性。但该类化合物大多作用于多个靶点,一方面可能会对疾病的治疗产生协同作用,但另一方面也存在对专一靶点选择性差、作用机制复杂等问题。尽管黄酮类化合物具有很好的保健作用,但是目前有研究表明,高剂量下黄酮类化合物町作为诱变剂、促氧化剂,并抑制激素代谢中的一些关键酶,过量摄食黄酮类化合物对人体存在潜在的毒副作用协。
【剂型】颗粒剂:将药材提取物与适宜的辅料混合制备成具有一定粒度的干燥颗粒制剂。
【工艺】红藤+紫花地丁→净化→40%乙醇提取→浓缩→干燥→加辅料→混合→制软材→制粒→干燥→整粒→质量检查→分剂量→颗粒剂
【应用方向】
1、国外现状:中药配方颗粒是利用现代生产技术。以中药饮片为原料,按照一定的生产工艺制成的提取物,与适宜的辅料或药材细粉,制成的仅供临床调剂用的颗粒状制剂。由于其携带方便、服用快捷的特点在国外发展良好。较早开展中药配方颗粒研究的是日本,其汉方药颗粒剂已进入该国医疗保险[10]。他们以经方、验方为主的颗粒剂工艺先进、产品精制,已进入国际市场。
2、国内现状:几千年来.中药的服用以煎剂为主.煎剂的基础是中药饮片。然而,用水煎煮饮片、口服的用药方法和习惯已与现代社会快节奏的生活方式和临床应用不相适应。中药配方颗粒是国家中医药管理局组织实施的对传统中药饮片进行剂型改革的一项科研成果。国内最早作为生产试点的是广东一方制药有限公司,其专门研制和生产中药配方颗粒已达到590种,产品覆盖了全国除西藏以外的所有省份。从2006年开始生产中药配方颗粒的北京首创大地药业,其对中药配方颗粒的研发也达8年,并在一开始生产时就达到了412个品种,其间在研发、工艺、设备和厂房等方面投入了1.2亿元。不菲的投入显示了他们看到了中药配方颗粒的良好市场前景[11]。
3、经过lO多年的潜心开发。我国中药配方颗粒研究与临床应用工作取得了令人瞩目的成就,目前,中药配方颗粒在临床上用于治疗痔疮、感染性高热、治疗妇科疾病[12-14]等病症效果良好。然而其在临床上的推广仍存在困难。
我国中药资源丰富,药用品种达8000多种,但目前中药配方颗粒的品种尚不及其1/10。日本政府早就规定只要是中国的经方,就肯定其功效,不需要做临床验证。王氏等提出中药配方颗粒剂的发展方向应当以经方配方颗粒剂为主,单味中药配方颗粒为辅。但目前开发成功的几种中药配方颗粒剂并不全是来源于经方,其发展应该摆脱旧的理论框架的束缚,以临床疗效为唯一的评判标准,积极对民间的单方、验方进行筛选,开发出更多临床疗效显著的中药配方颗粒剂。
【质量标准控制项目】
1、
性状
2、定量控制
3、检查项目(包括外观、粒度、水分、溶化性、装量差异)
4、卫生学检查(包括细菌数、霉菌数、致病菌、活螨)
【质量标准项目的研究方案】
名称:红藤复方颗粒剂
【性状鉴别】
1.1红藤的鉴别
(1)茎呈圆柱形,略弯曲,长约30~70cm,直径6~45mm;
(2)表面灰棕色,粗糙,有多数颗粒状突起的皮孔,和有浅纵沟及明显的横裂纹;
(3)栓皮有时呈鳞片状剥落而露出暗棕色皮部;
(4)节部略膨大,有时可见凹陷的枝痕及叶痕;
(5)质硬,体轻,折断面裂片状。横断面皮部红棕色,有六处向木部内嵌;
(6)木部黄白色,有多数细孔状导管及红棕色放射状排列射线;
(7)气微,味微涩。以条匀,粗如拇指者为佳。
1.2显微鉴别
(1)茎(直径6mm)横切面:木栓层为多列木栓细胞,内含棕红色物质,其内壁常木化增厚;
(2)栓内层及皮层散有石细胞群,多数胞腔内含有草酸钙方晶;
(3)维管束多为12束,外韧型
(4)韧皮部有多数含黄棕色物质的分泌细胞,常为切向排列,与筛管群相间排列成数层,并有少数石细胞散在;
(5)束内形成层明显。木质部导管多单个散在,类圆形,直径约至400μm,周围有木纤维;
(6)初生射线宽广,次生射线较窄;
(7)初生射线的外侧有较多的石细胞,近形成层附近的射线中,有径向延长的纺缍形石细胞,其胞腔内常含一至数个草酸钙棱晶。髓部较窄,有少数石细胞群散在。
1.3色谱鉴定
(1)取本品粗粉,加甲醇,超声处理,滤过,滤液蒸干;
(2)残渣加2%氢氧化钠溶液使溶解,用盐酸调节pH值至2,用乙醚振摇提取3次,合并乙醚液,挥干;
(3)残渣加甲醇使溶解,作为供试品溶液。
(4)另取大血藤对照药材,同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法试验;
(5)吸取上述两种溶液各,分别点于同一硅胶G薄层板上,以三氯甲烷-丙酮-甲酸
(8:1:0.8)为展开剂,展开,取出,晾干,喷以2%三氯化铁乙醇溶液;
(6)供试品色谱中,在与对照药材色谱相应的位置上,显相同颜色的斑点。
2.1紫花地丁的鉴定
(1)本品多皱缩成团。主根淡黄棕色,直径1-3mm,有细纵纹;
(2)叶灰绿色,展平后呈披针形或卵状披针形,长4-10cm,宽1-4cm,先端钝,先端钝,基部截形或微心形,边缘具印锯齿,两面被毛;叶柄有狭翼;
(3)花茎纤细;花淡紫色,花瓣距细管状。蒴果椭圆形或裂为三果片,种子多数;
(4)气微,味微苦而稍粘。以色绿、根黄者为佳。
2.2显微鉴别
2.2.1根横切面
(1)最外层为4-6层木栓细胞,壁木栓化并微木化;
(2)栓内层广阔,薄壁细胞类圆形。韧皮部宽广,可见散在的筛管群,韧皮射线不明显;
(3)形成层环状,细胞扁平。本质部由导管、纤维管胞、木纤维
和木薄壁细胞组成;
(4)导管散列或2-4个成群排列,多角形或类圆形,壁木化;木纤维发达,排列在导管的周围,壁不木化;
(5)薄壁细胞中含有大量淀粉粒与草酸钙簇晶,淀粉粒多为单粒,类球形,直径2-8μm,草酸钙簇晶直径20-30μm,栓内层尚可见到与草酸钙簇晶同细胞或单独存在于细胞中的类言形棱晶,长径10-25μm。
2.2.2叶表面观
(1)上表皮细胞垂周壁略平直,有串珠状增厚,表面有明显角质纹理,报导孔较少,不等式、正表皮细胞垂周壁略弯曲,增厚现象不明显,表面亦有角质纹理。
(2)上下表皮均有单细胞非腺毛,有两种类型:一种稍短,呈圆锥形,壁厚,有明显疣状突起,长50-85μm,直径20-30μm;另一种长,略弯曲,壁有短线纹,长160-360μm,直径20-30μm。
(3)叶肉组织中可见草酸钙簇晶,直径15-40μm。
2.2.3叶的横切面
(1)上表皮细胞较大,切向延长,外壁较厚,内壁黏液化,常膨胀呈半圆形;
(2)下表皮细胞较小,偶有黏液细胞;
(3)上、下表皮有单细胞非腺毛,长32~240μm,直径24~32μm,具角质短线纹;
(4)栅栏细胞2~3列;海绵细胞类圆形,含草酸钙簇晶,直径11~40μm。
(5)主脉维管束外韧形,上、下表皮内方有厚角细胞1~2列。
2.3色谱鉴定
(1)取本品粉末,加甲醇,超声处理,滤过,滤液蒸干;
(2)残渣加热水,搅拌,使溶解,滤过,滤液蒸干,残渣加甲醇使溶解,作为供试品溶液。
(3)另取紫花地丁对照药材,同法制成对照药材溶液。
(4)照薄层色谱法试验,吸取上述供试品溶液、对照药材溶液,分别点于同一硅胶G薄层板上;
(5)以甲苯-醋酸乙酯-甲酸(5:3:1)的上层溶液为展开剂,展开,取出,晾干;
(6)置紫外光灯(365nm)下检视;
(7)供试品色谱中,在与对照药材色谱相应的位置上,显3个相同颜色的荧光主斑点。
【定量控制】
1、分光光度法[16]
1.1对照品溶液的制备
(1)精密称取减压干燥至恒重的对照品置量瓶中;
(2)加60%乙醇,置水浴上微热使溶解,放冷,加60%乙醇稀释至刻度,摇匀。
1.2
吸收波长的确定
(1)精密吸取对照品溶液置容量瓶中,加水,加5%NaN02溶液,摇匀,放置;
(2)加10%AL(N03)3溶液,摇匀,放置;
(3)加NaOH试液,再加60%乙醇稀释至刻度,摇匀,放置;
(4)在200nm一900nm波长扫描,可见在多大波长处有较大吸收。
1.3标准曲线的制备
(1)精密吸取对照品溶液1.0ml、2.0ml、3.0ml、4.0ml、5.0ml、6.0ml,分别置容量瓶中,各加水,加5%NaN02溶液,摇匀,放置;
(2)加10%AL(N03)3溶液,摇匀,放置;
(3)加NaOH试液,再加60%乙醇稀释至刻度,摇匀,放置;
(4)在最大波长处测定吸收度,以吸收度(A)为纵坐标,浓度C(ug·ml-1)为横坐标,得线性回归方程。
1.4样品的制备
(1)取本品,粉碎,取粉末适量,于60℃干燥;
(2)取适量,精密称定,置棕色瓶内,加入无水乙醇,超声处理,再加入水,再超声处理,取出,放至室温;
(3)用水定容至刻度,摇匀,过滤;
(4)精密吸取滤液,置棕色瓶内,照标准曲线制备项下的方法,同法制备,即得。
1.5重复性试验
同法制备样品6份,测定总黄酮的含量。
1.6样品的测定
照样品的制备方法检测药材含量。
2、高效液相色谱法
2.1色谱条件
色谱柱:Agilent
ZORBAX
SB—C18(4.6
X250mm,5ug);
流动相
柱温
流速
检测波长
样品量
2.2对照品储备溶液的制备
称取减压干燥至恒重的对照品,置棕色量瓶内,用60%乙醇溶解并定容至刻度,冷藏保存。
2.3检测波长的确定
称取减压干燥至恒重的对照品适量,流动相溶解稀释,用紫外分光仪在200nm~900nm扫描,得最大吸收波长。
2.4线性范围的考察
(1)精密吸取对照品储备溶液,分别稀释不同浓度的溶液,进样;
(2)以样品浓度(ug.ml-1)为横坐标,峰面积(A)为纵坐标计算回归方程。
2.5精密度试验
取对照品高浓度溶液,中浓度溶液、低浓度溶液检测,得峰面积。
2.6供试品溶液的制备
(1)取本品,粉碎,取粉末适量,于60℃干燥,取适量,精密称定,置50mL棕色瓶内;
(2)加入无水乙醇,超声处理,再加入水,超声处理,取出,放至室温,用水定容至刻度,摇匀,过滤,即得。
2.7重复性
同法制备样品6份,测定黄酮的含量。
2.8样品的测定
照样品的制备方法检测3批药材含量。
【检查项目】
1、外观:颗粒应干燥、均匀、色泽一致,无吸潮、软化、结块、潮解等现象。
2、检查项目
2.1粒度:除另有规定外,取单剂量包装的颗粒剂5袋(瓶)或多剂量包装颗粒剂1包(瓶),称定重量,置药筛内过筛。过筛时,将筛保持水平状态,左右往返轻轻筛动3分钟。不能通过一号筛和能通过四号筛的颗粒和粉末总和,不得过8.0%;
2.2水分:取供试品,照水分测定法测定。除另有规定外,不得过5.0%;
2.3溶化性:取供试品(颗粒剂10g;称定重量),加热水20倍,搅拌5分钟,可溶性颗粒剂应全部溶化,允许有轻微混浊;混悬性颗粒剂应能混悬均匀,并均不得有焦屑等异物;
2.4装量差异:单剂量包装的颗粒剂装量差异限度应符合如下规定:
标示装量
装量差异限度
1.0g或1.0g以下
±10%
1.0g以上至1.5g
±8%
1.5g以上至6g
±7%
6g以上
±5%
检查方法:取供试品10袋(瓶),分别称定每袋(瓶)内容物的重量,每
袋(瓶)的重量与标示装量相比较(有含量测定项的颗粒剂与平均装量相比较),超
出限度的不得多于2袋(瓶),并不得有1袋(瓶)超出限度一倍。非单剂量大规格包装的颗粒剂不检查装量差异。[17]
3、卫生学检查
3.1细菌数:《中国药典》2010年版规定口服给药制剂(固体)细菌数小于或等于1000;
3.2霉菌数:《中国药典》2010年版规定口服给药制剂(固体)霉菌和酵母菌数要小于或等于100;
3.3致病菌:《中国药典》2010年版规定口服给药制剂(固体)不得检出大肠杆菌;
3.4活螨:《中国药典》2010年版规定口服给药制剂(固体)不得检出活螨。
【总结】
中药配方颗粒是传统中药饮片改革的一大举措,是中医药现代化的组成部分,前景广阔,任重道远,是传统中医药的发展希望所在。[15]煎剂的煎制费时、携带不便,常常不能使急性发作病人得到及时治疗,方便患者在紧急状况下使用药物。而颗粒剂剂量较小,服用、携带、贮藏、运输均较方便,故深受患者欢迎。本文是将红藤和紫花地丁两种中药制备成颗粒剂并为红藤复方颗粒剂用现代的方法制定一个质量标准。
一直以来,在药品注册和审评中,无论是研发还是监管,对药品质量标准的评价较为关注。在技术审评报告中,对质量标准的评价也是审评的重要部分,申报单位也充分认识到质量研究的重要性。此外,相关质量研究指导原则的建立和不断推行,也使研发者把质量研究作为药品申请注册最重要的部分详加研究。药品质量的优劣直接关系到用药者的健康与生命安危。只有做好药品的质量标准研究工作才能把握好药品的质量标准,才能生产出好的中药产品。
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【职场知识】 日期:2020-09-28
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【职场知识】 日期:2020-03-19
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【职场知识】 日期:2020-11-17
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【职场知识】 日期:2021-01-06
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【古典文学】 日期:2020-06-04
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学生高考动员演讲稿3篇高考动员演讲稿11 老师们、同学们: 大家下午好!漫漫高考长征路已经进入尾声了
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群英乡扶贫资金项目((芬坡村祖埇村生产道路硬化工程))绩效自评报告 一、基本情况(一)群英乡扶贫资金
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消防安全知识培训试题姓名: 部门班组: 成绩: 一:填空题,每空4分,共44分。 1、灭火剂是通过隔
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