新药申报临床实验方案

时间：2021-03-28 18:06:56 来源：蒲公英阅读网 本文已影响人

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新药申报临床实验方案 本文关键词：新药，申报，方案，临床实验

新药申报临床实验方案 本文简介：目录1.研究背景42.研究目的43.研究设计43.1总体设计43.2研究单位54.GCP、伦理方面的依从性和知情同意54.1GCP和伦理方面的依从性54.2知情同意55.研究人群65.1受试者例数65.2入选标准65.3排除标准65.4对受试者的要求及试验管理66.研究用药76.1试验药品76.2药

新药申报临床实验方案 本文内容：

目

录

1.

研究背景4

2.

研究目的4

3.

研究设计4

3.1

总体设计4

3.2

研究单位5

4.

GCP、伦理方面的依从性和知情同意5

4.1

GCP和伦理方面的依从性5

4.2

知情同意5

5.

研究人群6

5.1

受试者例数6

5.2

入选标准6

5.3

排除标准6

5.4

对受试者的要求及试验管理6

6.

研究用药7

6.1

试验药品7

6.2

药品的名称、规格、贮藏条件7

6.3

备用抢救仪器、药品及伴随用药7

6.4

研究药品的管理7

7.

研究程序7

7.1

检测方法8

7.2

研究设计8

7.3

研究过程8

8.

评价指标9

9.

安全性评估10

9.1

不良事件10

9.2

严重不良事件10

9.3

异常的体格检查发现11

9.4

异常的实验室及辅助科室检查结果11

9.5

因安全性中止研究11

10.

中止研究11

11.

数据处理和结果分析12

12.

研究管理12

12.1

病例报告表的填写与修改12

12.2

监查12

12.3

研究资料的保存12

12.4

试验总结12

12.5

研究结果的交流和发表13

13.

参考文献13

14.

附录14

签

名

页

我已明确与本研究方案有关的研究者职责，同意按照本研究方案和药品临床试验管理规范（GCP）进行本项临床研究并作出客观科学的研究总结报告，我同意遵守有关研究结果发表或出版的规定。

研

究

者

研究单位名称

吉

研

究

者

研究者签字

签字日期

申

办

者

签

字

签字日期

1.

研究背景

AA是第三代磺酰脲类长效抗糖尿病药，1995年9月首次在瑞典上市，1996年经FDA批准进入美国市场，用于治疗节制饮食和从事运动而未能控制的Ⅱ型糖尿糖，它是FDA批准的第一个可与胰岛素同时使用的磺酰脲类药物。其作用机制是通过与胰腺β-细胞表面的磺酰脲受体(相对分子质量为6.5×104的蛋白质）结合，此受体与ATP敏感的K+（KATP）通道相耦连，促使KATP通道关闭，引起细胞膜的去极化，使电压依赖性钙通道开放，Ga2+内流而促使胰岛素的释放，并抑制肝葡萄糖的合成。AA对心血管KATP通道的作用弱于格列波脲、格列齐特及格列吡嗪，因此心血管的不良反应亦很少；

AA具有高效、长效、用药量少（2-4mg/d）、副作用小等优点，是目前临床评价最优的磺酰脲类降糖药。

AA片在我国有多家企业生产，在国内已临床应用多年。

AA咀嚼片是由AA片改变剂型为咀嚼片而研制的化学药品第5类新药，由于糖尿病人具有用药不能间断的特点，在一些特殊情况下无法服用普通片，而咀嚼片可以在无水的情况下使用，正好填补了这一空缺，为糖尿病人按时服药提供了保障。

2.

研究目的

AA咀嚼片是由AA片改变剂型为咀嚼片而研制的化学药品第5类新药。按“药品注册管理办法”规定，与国内上市的AA片（参比制剂）进行人体生物利用度与生物等效性试验，计算受试制剂的相对生物利用度，比较两种制剂的生物等效性。

3.

研究设计

3.1

总体设计

本试验采用随机分组、双周期交叉试验的设计方法。将招募的22名志愿受试者随机分配至两组，每组11名受试者，按下表以相同剂量进行给药，每位受试者均分别服用试验药和对照药，进行交叉对照和自身对照,按单剂给药。两次给药相隔10天。

AA咀嚼片

试验药

AA片

对照药

第一次给药

第一组

第二组

第二次给药

第二组

第一组

3.2

研究单位

由吉林大学药物代谢研究中心与吉林大学第一医院药剂科共同进行本生物利用度试验。

4.

GCP、伦理方面的依从性和知情同意

4.1

GCP和伦理方面的依从性

本试验将依照伦理委员会意见、知情同意原则和药品临床试验管理规范(GCP)的有关要求进行。在考虑受试者权益方面，将以现行赫尔辛基宣言(爱丁堡，2000年)及国内有关新药临床研究指南为原则。

在试验开始前应取得伦理委员会对试验方案及其修订、知情同意书及其修订、受试者招募程序及需提供给受试者的其它书面资料的书面批准意见。

4.2

知情同意

研究者或其指定的代表将负责向每名受试者、受试者的法定代理人解释参加试验的收益及风险，并应在受试者进入试验前(在筛选检查和试验药物用药前)取得书面的知情同意。

最终的知情同意书文本应包含以下内容：试验目的、试验步骤、受试者的义务、参加试验给受试者的可预见的益处及可预见的风险与不便；如发生与试验相关的损害时，受试者可以获得的治疗和适当的保险补偿；试验资料的查阅及受试者信息的保密。

知情同意书应以受试者可阅读的语言写成。受试者或其法定代理人、执行知情同意过程的研究者或其代表均需在知情同意书上签名并签署日期。知情同意书原件应由研究者保存。

如发现涉及试验用药品的重要新资料则必须将知情同意书作书面修改送伦理委员会批准后，再次取得受试者同意。

5.

研究人群

5.1

受试者例数

本研究共入选健康男性志愿者22例。

5.2

入选标准

(1)性别、年龄及体重：选择年龄在18～40周岁，具有标准体重的男性为受试者。

(2)选择经血常规、心电图、血压、肝、胃、肾等检查合格的健康受试者。

(3)受试者试验前2周及试验过程中不得服用其它药品，禁忌烟酒。

(4)受试者需自愿同意受试，了解试验的要求及目的，并签署知情同意书。

5.3

排除标准

?

3个月内用过已知对某些脏器有损害的药物；

?

严重的心脑血管疾病，血压≤90/60mmHg，心率≤50次/分；

?

经常用药、嗜酒、吸烟者；

?

有慢性胃肠道疾病或肝肾疾病史或现有此类疾病，影响药物吸收、分布、代谢、排泄等因素；

?

有中枢神经系统损伤或精神病患者；

?

血糖异常者；

?

研究者认为患者的身体状况不适于参加研究；

?

3个月内或正在参加其它临床试验者。

?

2周内服用过任何药物者。

5.4

对受试者的要求及试验管理

对受试者的要求：受试者禁食过夜。在观察和试验期内均勿饮用酒类和咖啡类饮料。受试者的饮食起居应基本保持一致，进食和饮水应定时定量。受试者用药后应避免剧烈运动，亦不得长时间卧床。

试验管理：试验工作在临床试验观察室进行，应得到医护人员的监护。受试期间发生的任何不良事件，均应及时处理和记录。

6.

研究用药

6.1

试验药品

试验药：AA咀嚼片

，每片含AA1mg，由BB公司生化制药有限公司提供，批号：060801。咀嚼服用，每次1片。

对照药：AA片，每片含AA1mg，由dd公司生产，批号：060401，口服，每次1片。

6.2

药品的名称、规格、贮存条件

通用名：AA咀嚼片

英文名：Glimepiride

Chewable

Tablets

汉语拼音名：Geliemeiniao

Jujuepian

规格：1mg

/片

贮存条件：密封保存。

6.3

备用抢救仪器、药品及伴随用药

备用抢救仪器及药品

仪器：人工呼吸机，心电血压监护仪、心电图机等

药品：肾上腺素、异丙肾上腺素、阿托品、5%碳酸氢钠、地塞米松、甘露醇、葡萄糖等常规抢救用药。

伴随用药

在研究期间除对症治疗不良事件的药物外禁用任何伴随用药，如果研究者认为确有使用其它伴随药物的必要，则应详细记录在病例报告表的伴随用药页中。

6.4

研究药品的管理

研究者负责按照BB公司生化制药有限公司研究药品管理的标准操作规程在相关的文件记录研究药品的接收、发放回收以及储存等情况。

7.

研究程序

本研究为随机分组、双周期交叉的试验方法。在筛选期后，符合入选/排除标准的受试者按入选顺序进入试验组或对照组，完成双周期的研究用药期和研究用药停止后观察期的临床研究。

试验流程图详见附录A。

7.1

检测方法

7.1.1

材料与设备

（1）试剂：AA标准品（纯度>99%）：BB公司生化制药有限公司提供,批号：060801。乙腈，甲醇为色谱纯，其它试剂均为分析纯，空白人血浆由吉林大学第一医院提供。

（2）仪器：API4000型串联质谱仪，配有电喷雾离子化源以及Analyst

1.3

数据处理软件，美国Applied

Biosystem公司；Agilent

1100

高效液相色谱系统，包括四元输液泵，自动进样器，切换阀，美国Agilent公司。

7.1.2

方法

参照文献方法，建立了测定血浆中阿奇霉素的液相色谱-串联质谱（LC/MS/MS）方法。

7.1.3

方法验证及说明

（1）

标准曲线：由7个浓度水平（0.3,1.0,3.0,10.0,30.0,100.0和

300.0

ng/ml）组成，相关系数

>0.99

。

（2）

灵敏度：检测最低限量（limit

of

quantitation,LOQ）是0.3

ng/ml。

（3）

精密度与准确度:

小于15%，LOQ附近小于20%。

（4）

稳定性:

分别考察室温放置、冰冻融溶、长期冰冻放置稳定性，RE均小于15%，符合国家有关规定。

7.2

研究设计

符合入选/排除标准的志愿者随机进入试验组或对照组，每组10人。

单剂给药：受试者禁食12小时后，试验日早晨空腹服受试制剂1片（相当于AA1

mg）或参比制剂1片（相当于AA1

mg），受试制剂咀嚼后用200

mL温开水送服，参比制剂用200

ml温开水吞服，服药后，3小时进统一食谱标准餐。给药前采血1次，在给药后的0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、10、12、24小时各采血一次，分离血浆并保存于－20℃冰箱中备用。12天后交叉服药。

7.3

研究过程

7.3.1

筛选

?

取得书面的知情同意书；

?

确认符合入选/排除标准；

?

取得人口统计学资料；

?

体重指数；

?

体格检查；血压、心率等；

?

血、尿常规；

?

血生化（包括谷丙转氨酶ALT、谷草转氨酶AST、血肌酐Cr、尿素氮BUN、）；

?

心电图；

?

受试者于用药前一晚20时入院观察。

7.3.2

基线（研究用药前0小时）及研究用药期

?

测量血压、心率；

?

体格检查；

?

血样采集；

?

给予研究用药；

?

记录不良事件和严重不良事件；

?

记录伴随用药。

7.3.3

研究用药停止后观察期

?

血样采集；

?

尿常规、血常规（结束给药后36小时）；

?

血生化（包括谷丙转氨酶ALT、谷草转氨酶AST、血肌酐Cr、尿素氮BUN）（结束给药后36小时）；

?

记录不良事件和严重不良事件；

?

记录伴随用药；

?

用药后出现任何不适，应随时记录，并予相应处理。用药后出现任何实验室检查异常，应复查至正常为止。

7.3.4

一周间隔期后两组交换给药并重复上述7.3.2、7.3.3步骤

8.

评价指标

试验结束后根据试验数据计算试验药和对照药的药代动力学参数，包括t1/2α、t1/2β、Tmax

、Cmax

、Vd、kel、CLr、AUC等，并对两种药物的药代动力学参数进行比较以确认两种药物是否具有生物等效性。

9.

安全性评估

9.1

不良事件

所有观察到的或受试者主动提供的不良事件，不论是哪个组或是否由研究药物引起，都应记录在病例报告表的不良事件页上。需记录的不良事件包括药物不良反应、研究过程中发生的疾病。研究者判断显著的体格检查异常、有临床意义的实验室检查异常也应作为不良事件记录。

对于所有的不良事件，研究者需判断不良事件的原因是否与研究药物有关以及是否达到严重不良事件的判定标准，不良事件严重程度判定如下：

轻度不良事件：受试者有自觉症状，反应轻微，能耐受，不影响正常的活动，症状为一过性，在两次用药之间或治疗期间自行缓解；

中度不良事件：影响受试者正常的日常生活，症状持续的时间较长，可能干扰治疗，如需改变药物剂量或减少用药的次数等；

重度不良事件：使受试者机体功能受损，失去正常工作，生活能力，症状持续更长时间，需停药并且经适当的处理后方能缓解。

对于所有不良事件，研究者均应判定导致不良事件的原因，是否与试验药物有关，记录判定结果及不良事件的处理过程。

对于所有的不良事件，研究者均应随访至事件消失，或研究者可作出明确的解释/或达到一个研究者和申办者认可的稳定水平。

9.2

严重不良事件

严重不良事件定义为导致以下结果的不良事件：

导致死亡；

危及生命；

需住院或延长住院时间；

导致持续的或严重的残疾或机能不全；

导致先天异常或出生缺损；

如受试者在试验过程中发生严重不良事件，无论是否与研究药物有关，研究者应在事件发生24小时内报告BB公司生化制药有限公司，联系方式如下：

监查人员

电话号码

手机

/

呼机

传真号码

研究者负责向相应的伦理委员会报告研究过程中出现的严重不良事件，申办者负责将此类事件向药品监督管理部门报告。

9.3

异常的体格检查发现

研究方案要求的所有体格检查结果均应记录在受试者的病例报告表中。根据研究者的判断，在体格检查中发现的临床显著异常变化，将作为不良事件记录在病例报告表中，研究者应判断其发生是否与本研究有关。

9.4

异常的实验室及辅助科室检查结果

研究方案要求的所有实验室及辅助科室检查结果均应记录在受试者的病例报告表中。如果实验室或辅助科室检查的结果异常并导致了研究药物的停药或需干预性治疗，或以诊断性检查来估计受试者的危险程度，应将这一实验室或辅助科室检查结果的异常作为不良事件记录在病例报告表中，并完成病例报告表中相应的记录内容。

9.5

因安全性中止研究

在整个试验过程中，个别受试者由于个人原因或研究者决定而提前中止试验时需完成“方案章节10”中的内容。

在整个试验过程中，受试者出现与研究药物直接相关的严重不良事件，需中止全部临床试验。

10.

中止研究

研究过程中，受试者可以在任何时间以任何理由退出研究，或研究者认为受试者应中止研究予以中止。对于中止研究的受试者，研究者均应详细记录其中止原因，并完成以下各项：

?

测量血压、心率；

?

体格检查；

?

采集血样；

?

血、尿常规；

?

血生化（包括谷丙转氨酶ALT、谷草转氨酶AST、血肌酐Cr、尿素氮BUN）；

?

记录不良事件和严重不良事件；

?

记录伴随用药；

?

完成受试者总结页的填写。

11.

数据处理和结果分析

根据血药浓度时间曲线，采用“生物利用度研究数据处理通用程序”（简称BAPP2.0，由中国药科大学药代中心提供）计算药代动力学参数，以梯形法计算AUC0-t值，用半对数作图法，由消除相的末端4个浓度点计算t1/2，Tmax和Cmax采用实测值。根据受试制剂和参比制剂AA的AUC0-t计算相对生物利用度，并判定受试制剂是否与参比制剂具有生物等效性。

12.

研究管理

12.1

病例报告表的填写与修改

病例报告表（CRF）统一为无碳三联印刷，每份CRF完成后，第一联、二联由BB公司生化制药有限公司的监查人员收回，第一联做统计录入用，第二联由申办者保存，第三联由研究者保存。

研究者应保存受试者所有的详细原始记录，并保证记录在病例报告表(CRF)中的数据完整准确、及时清晰。若需更改CRF上的数据，应保证原错误清晰可见。

12.2

监查

BB公司生化制药有限公司的监查人员将根据实际情况拜访，研究者应配合其对原始记录、CRF、病历记录、试验进度等进行定期监查。

12.3

研究资料的保存

研究者应保存所有与研究相关的资料，直至接到该资料可被销毁的通知。

12.4

试验总结

试验结束后，吉林大学第一医院将根据试验结果客观地进行总结，并用适当的统计学方法对试验数据进行统计学分析，根据结果对药物代谢动力学作出客观的总结，并作出完整的AA咀嚼片人体相对生物利用度试验的书面报告。

12.5

研究结果的交流和发表

研究者有责任对BB公司生化制药有限公司提供的资料(包括本临床研究方案)履行保密职责。

BB公司生化制药有限公司有权发表或出版与本研究相关的信息或数据，或将之呈报给医药管理部门。与本研究相关的其他个人或单位若希望发表或出版研究的结果或相关数据，则需事先征得BB公司生化制药有限公司的同意。BB公司生化制药有限公司如需在发表、出版或广告内容中出现研究者的姓名，则应征得研究者的同意。

相关的研究者应在签名页上签名，证明研究者已阅读并理解GCP中有关研究者职责的说明，而且同意遵守上述有关研究结果发表或出版的规则。整个研究过程中，研究者应遵守方案的规定，但如果受试者发生危及生命的严重事件则可例外，此时研究者应尽快通知BB公司生化制药有限公司及伦理委员会。如需对方案进行修改，则应征得伦理委员会的同意。

13.

参考文献

.

AA咀嚼片申报生产资料；

.

Salem

II,Idrees

J.

Determination

of

glimepiride

in

human

plasma

by

liquid

chromatography-electrospray

ionization

tandem

mass

spectrometry.

Journal

of

Chromatography

B,2004,779

(1):

103-109

14.

附录

附录A：试验流程图

附录A

AA咀嚼片人体相对生物利用度试验流程图

单剂给药：

时

间

用药前2-3天

0h

0.5h

1h

1.5h

2h

2.5h

3h

4h

6h

8h

10h

12h

24h

知情同意

X

入选/排除标准

X

体重指数

X

体格检查

X

X

血压

SBP

X

X

心率

X

X

血常规

X

血生化

X

尿常规

X

心电图

X

给予研究药物

X

采集血样

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

记录伴随用药

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

记录不良事件

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

篇2：新药申报临床研究者手册

新药申报临床研究者手册 本文关键词：研究者，新药，申报，临床，手册

新药申报临床研究者手册 本文简介：临床研究者手册1.摘要AA是第三代磺酰脲类长效抗糖尿病药，1995年9月首次在瑞典上市，1996年经FDA批准进入美国市场，用于治疗节制饮食和从事运动而未能控制的ll型糖尿糖，它是FDA批准的第一个可与胰岛素同时使用的磺酰脲类药物。其作用机制是通过与胰腺β-细胞表面的磺酰脲受体(相对分子质量为6.5

新药申报临床研究者手册 本文内容：

临床研究者手册

1.摘要

AA是第三代磺酰脲类长效抗糖尿病药，1995年9月首次在瑞典上市，1996年经FDA批准进入美国市场，用于治疗节制饮食和从事运动而未能控制的ll型糖尿糖，它是FDA批准的第一个可与胰岛素同时使用的磺酰脲类药物。其作用机制是通过与胰腺β-细胞表面的磺酰脲受体(相对分子质量为6.5×104的蛋白质）结合，此受体与ATP敏感的K+（KATP）通道相耦连，促使KATP通道关闭，引起细胞膜的去极化，使电压依赖性钙通道开放，Ga2+内流而促使胰岛素的释放，并抑制肝葡萄糖的合成。AA对心血管KATP通道的作用弱于格列波脲、格列齐特及格列吡嗪，因此心血管的不良反应亦很少；

AA具有高效、长效、用药量少（2-4mg/d）、副作用小等优点，是目前临床评价最优的磺酰脲类降糖药。

AA片在我国有多家企业生产，在国内已临床应用多年。

AA咀嚼片是由AA片改变剂型为咀嚼片而研制的化学药品第5类新药，由于糖尿病人具有用药不能间断的特点，在一些特殊情况下无法服用普通片，而咀嚼片可以在无水的情况下使用，正好填补了这一空缺，为糖尿病人按时服药提供了保障。

2.

AA咀嚼片处方组成及活性成分的结构式

2.1处方组成

AA

1.0g

辅

料

适

量

制

成

1000片

2.2AA结构式：

3.

活性成分的物理、化学及药学特性

AA为白色或类白色粉末,无臭无味。熔点

202-206℃；在201±2nm和208±1nm波长处有最大吸收。在氯仿中溶解，在丙酮中微溶，在乙醇中极微溶解，在水中几乎不溶或不溶，在0.1mol/L盐酸液中几乎不溶或不溶，在0.1mol/L氢氧化钠液中极微溶解。

贮藏条件：

密封保存。

4.非临床研究

AA的作用机制是通过与胰腺β-细胞表面的磺酰脲受体(相对分子质量为6.5×104的蛋白质)结合，此受体与ATP敏感的K+（KATP）通道相耦连，促使KATP通道关闭，引起细胞膜的去极化，使电压依赖性钙通道开放，Ga2+内流而促使胰岛素的释放，并抑制肝葡萄糖的合成。AA对心血管KATP通道的作用弱于格列波脲、格列齐特及格列吡嗪，因此心血管的不良反应亦很少；

4.1重复给药毒性：Beagle犬本品320mg/kg/日（按体表面积折算相当于人临床推荐量的1000倍）连续给药12个月，结果出现血糖水平降低和胰岛细胞脱颗粒，有一只雌犬和一只雄犬出现双侧被膜下白内障。而非GLP实验结果提示本品可能不会促进白内障的形成，在多种糖尿病及白内障大鼠模型上本品未表现出协同致白内障作用，本品对人工组织培养的牛眼晶状体的代谢也无不良影响。

4.2致畸

遗传毒性：本品Ames试验、CHL细胞染色体畸变试验和昆明小鼠骨髓微核实验结果均为阴性。

4.2生殖毒性：本品经口给药对大鼠（4000mg/kg,按体表面积计算相当于临床最大推荐量的4000倍）和家兔（32mg/kg,按体表面积计算相当于临床最大推荐量的60倍）均未产生致畸作用。对雌性和雄性大鼠的生育力无明显影响。大鼠和家兔经口给予本品的剂量分别相当于临床剂量的50倍和0.1倍时（按体表面积计算）出现子宫内死胎。与其它磺酰脲类药物相似的是，这种胎儿毒性仅发生于诱发母体低血糖的剂量水平，这与本品的药理作用（降血糖）有关。目前尚无充分和严格对照的本品在孕妇患者进行的临床研究来证实这一胎儿毒性，但从动物的结果来看，妊娠期间不应服用本品。

试验研究表明，母鼠（大鼠）妊娠期和哺乳期服用较高剂量的本品会导致子代出现股骨缩短、增生和弯曲等骨骼畸形。哺乳期母鼠（大鼠）给药后在其血清、母乳及幼鼠血清中均可检测到较高浓度的AA，因而认为该幼鼠骨骼畸形与本品通过乳汁分泌有关。虽然尚无证据说明临床上本品可通过乳汁分泌，但上述动物研究的结果提示哺乳期妇女应停止服用本品，以免哺乳期婴儿发生低血糖。

4.3致突变

本品大鼠饲料掺食给药（按体表面积计算相当于最大临床推荐量的340倍）30个月，未发现明显致癌性。小鼠掺食给药24个月出现良性胰腺腺瘤发生率增加并呈剂量依赖性，这可能为本品对胰腺慢性刺激的结果，对上述胰腺病变无影响剂量按体表面积计算，相当于最大临床推荐剂量的35倍。

5.人体内的药代动力学及产品代谢

5.1吸收：口服给药后，AA100％在胃肠道吸收。健康人单次口服和非胰岛素依赖型患者多次口服AA在给药后一小时内吸收显著，2-3小时血药浓度达到峰值（Cmax），就餐时给予AA，平均达峰时间略升高12％，而平均Cmax和血药浓度-时间曲线下面积（AUC）轻度降低（分别为8％和9％）。

5.2分布：健康人静脉注射AA后，表现分布容积（Vd）是8.8L（113ml/kg），总清除率是47.8ml/min，蛋白结合率大于99.5％。

5.3代谢：无论是静脉注射或口服AA，AA通过氧化生物转化作用完全代谢，主要代谢产物是环己基羟甲基衍生物（M1）和羧化衍生物（M2），细胞色素P450ⅡC9已被证明参与了AA向M1的生物转化，M1经一个或几个细胞溶质酶作用而进一步代谢为M2，M1在动物模型上与它的母体相比有大约1/3的药理活性。而M2没有此活性，然而关于M1降血糖作用是否在临床上有意义目前尚不清楚。

5.4排泄：当用14C标记的AA口服给药时,七天内总放射性的近60％在尿中出现，其中，M1和M2（占主要）占80～90％，约40％的放射性出现在粪便中，其中M1和M2（占主要）占约70％，母体药物没有在尿中或粪中发现。在患者静脉注射给药后，AA和它的M1代谢产物均未发现有胆汁排泄。

5.5药代动力学参数：在正常人给予单剂量，剂量比例（1、2、4和8mg）研究和在2型糖尿病患者给予单剂量和多剂量，平行的剂量比例（4mg和8mg）研究结果表明AA没有在血清蓄积，且AA的药代动力学在2型糖尿病患者和健康志愿者中没有差异。AA的口服清除率在1～8mg间没有变化，提示为线性药代动力学。

AAT1/2约5~8小时，本品在肝脏内经P450氧化物代谢成无降糖活性的代谢物，60%经尿排泄，40%经粪便排泄。

6.

特殊人群

6.1老年人：比较了65岁以下2型糖尿病病人和65岁以上2型糖尿病病人在每天给药6mg的差异，结果表明两组间AA的药代动力学无显著差异。老年病人与年轻病人相比，血药浓度达稳态时平均AUC低大约13％，经平均体重校正后的清除率高大约11％。

6.2儿童：未进行儿童病例的研究。

6.3性别：体重差异经校正后，男性与女性的AA药代动力学无显著差异。

6.4种族：未进行专门实验研究种族的差异，但在2型糖尿病患者的安慰剂对照的研究中，AA的抗高血糖作用在白人（N=536），黑人（N=63）和西班牙人具有可比性。

6.5肾功能不全：在15例肾功能较差的患者中进行单剂量、开放性研究，平均血肌酐清除率（CLcr）水平不同的3组患者服用AA（3mg）:（Ⅰ组，Clcr=77.7ml/min,n=5），（Ⅱ组，Clcr=7.7ml/min,n=3），（Ⅲ组，Clcr=94ml/min,n=7）。在全部3组患者中，AA耐受良好，结果显示AA血清水平随肾功能的下降而下降。然而M1和M2的血清水平（平均AUC值）从Ⅰ组到Ⅲ组升高了2.3倍和8.6倍，终末半衰期（T1/2）没有变化，但M1和M2的T1/2随肾功能下降而升高，但M1和M2的平均尿排泄占总剂量的百分数降低（从Ⅰ组到Ⅲ组分别降低44.4％、21.9％和9.3％）。

对16位有肾功能损害的2型糖尿病患者进行了每日服用1～8mg剂量的为期3个月的多剂量研究，结果与服用单剂量患者一致。肾清除率低于22ml/min的患者每日仅服1mg的AA，即可有效控制血糖。研究结果提示对于有肾病的2型糖尿病患者，每日给予1mg的AA可以起效，剂量可以根据空腹血糖水平进行调整。

肝功能不全：未进行研究

7

适应症

2型糖尿病。

8

用法用量

咀嚼服用，遵医嘱口服用药。初始剂量每次一片，每日一次，早餐或第一次进餐前服用。推荐最大剂量8片。根据血糖控制情况增加剂量，每1—2

周剂量上调不超过2片。

9

不良反应

a．低血糖，本品可引起低血糖症，尤其老年体弱患者在治疗初期，不规则进食，饮酒及肝肾功能损害患者，据报道，发生率为2%。

b．消化系统症状：恶心呕吐，腹泻、腹痛少见。

c．有个别病例报道血清肝脏转氨酶升高。

d．皮肤过敏反应，瘙痒、红斑、荨麻疹少见。

e．其他：头痛、乏力、头晕少见。

10

禁忌

a、对AA有过敏史者禁用。

b、糖尿病酮症酸中毒者禁用。

c3、孕妇、分娩妇女、哺乳期妇女禁用。

11

注意事项

a．病人用药时应遵医嘱，注意饮食，运动和用药时间。

b．治疗中应注意早期出现的低血糖症状，如头痛、兴奋、失眠、震颤和大量出汗，以便及时采取措施，严重者应静脉滴注葡萄糖液，对有创伤、术后，感染或发热病人应给与胰岛素维持正常血糖代谢。

c．避免饮酒，以免引起类戒断反应。

11

药物相互作用

a．与水杨酸类，磺胺类，保泰松类，抗结核病药，四环素类，单胺氧化酶抑制剂，β受体阻滞剂，氯霉素，香豆素类和环磷酰胺等合用可增强本品作用。

b．氯丙嗪，拟交感神经药，皮质激素类，甲状腺激素，口服避孕药和烟酸制剂等可降低本品降血糖作用。

c．本品可以减弱病人对酒精的耐受力，而酒精亦可能加强药物的降血糖作用。

11

药物过量

过量给药可引起低血糖，可通过吃糖或调节用药量及饮食来解决。

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规格

每片含AA1mg。

13

贮藏

密闭保存。

参考文献：

1.

AA片使用说明书

AA咀嚼片说明书

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。

【药品名称】

通用名：AA咀嚼片

英文名：

汉语拼音：

【成份】

其结构式为：

【性状】本品为白色或类白色片。

【适应症】2型糖尿病。

【规格】1mg。

【用法用量】咀嚼服用，遵医嘱口服用药。初始剂量每次一片，每日一次，早餐或第一次进餐前服用。推荐最大剂量8片。根据血糖控制情况增加剂量，每1～2

周剂量上调不超过2片。

【不良反应】

1．低血糖，本品可引起低血糖症，尤其老年体弱患者在治疗初期，不规则进食，饮酒及肝肾功能损害患者，据报道，发生率为2%。

2．消化系统症状：恶心呕吐，腹泻、腹痛少见。

3．有个别病例报道血清肝脏转氨酶升高。

4．皮肤过敏反应，瘙痒、红斑、荨麻疹少见。

5．其他：头痛、乏力、头晕少见。

【禁忌】

1、对AA有过敏史者禁用。

2、糖尿病酮症酸中毒者禁用。

3、孕妇、分娩妇女、哺乳期妇女禁用。

【注意事项】

1．病人用药时应遵医嘱，注意饮食，运动和用药时间。

2．治疗中应注意早期出现的低血糖症状，如头痛、兴奋、失眠、震颤和大量出汗，以便及时采取措施，严重者应静脉滴注葡萄糖液，对有创伤、术后，感染或发热病人应给与胰岛素维持正常血糖代谢。

3．避免饮酒，以免引起类戒断反应。

【孕妇及哺乳期妇女用药】怀孕及哺乳期间禁用。

【儿童用药】至今没有研究。

【老年用药】通过研究，65岁以下和65岁以上两组非胰岛素依赖型糖尿病患者，药代动力学没有显著差异。

【药物相互作用】

1．与水杨酸类，磺胺类，保泰松类，抗结核病药，四环素类，单胺氧化酶抑制剂，β受体阻滞剂，氯霉素，香豆素类和环磷酰胺等合用可增强本品作用。

2．氯丙嗪，拟交感神经药，皮质激素类，甲状腺激素，口服避孕药和烟酸制剂等可降低本品降血糖作用。

3．本品可以减弱病人对酒精的耐受力，而酒精亦可能加强药物的降血糖作用。

【药物过量】过量给药可引起低血糖，可通过吃糖或调节用药量及饮食来解决。

【临床试验】在一项为期14周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验中，给予患者（n=304）安慰剂及本品1，4或8mg，qd，结果1，4及8mgAA组分别降低空腹血糖（FPG）2.4，3.9和4.1mmolL-1，糖化血红蛋白A1c（HbA1C）分别降低1.2%，1.8%和1.9%；餐后2h血糖（PPG）分别降低3.5，5.1和5.2mmolL-1。本品最小有效剂量1mg，对FPG，HbA1C和PPG作用呈现剂量依赖性。

Rosenstock等[1]给予416例2型糖尿病患者服用AA（8mg

qd，4mg

bid,16mg

qd,8mg

bid）治疗。结果表明，剂量8与16mg或服药次数qd与bid之间，血糖变化无明显差异。服用AA8mg

qd，即可达到最大疗效。

在另一项有249例单纯节食无法控制症状的2型糖尿病患者参与的剂量调整试验中，前10周，给予AA1～8mgd-1，以后的12周以各自的最佳剂量维持治疗。结果表明，AA使FPG降低460mgL-1，HbA1C降低1.4%，PPG降低720mgL-1，优于安慰剂。

在Dill等[2]所作的一项1230例2型糖尿病患者参加的比较试验中，AA组的受试者用药1～16mgd-1，格列波脲组用药1.25～20mgd-1。经过调整后，AA维持平均为（12.43.5)mgd-1，格列波脲组为(15.04.1)mgd-1.结果表明,格列波脲和格列波脲降低FPG和HbA1C的作用是相似的.但AA引起的低血糖比格列波脲少.服用AA1～8mg

qd即可产生与服用较高剂量格列波脲(2.5～20mg)相等的代谢控制作用。

另一顶试验对AA及格列剂特进行了比较，对229名患者持续进行14周的治疗。结果AA组平均HbA1C变化为从基线起降低0.02%，格列齐特组则为0.03%。此项试验还表明，1mgAA可产生与80mg格列齐特相当的疗效。

【药理毒理】本品为第三代磺酰脲类长效抗糖尿病药，其降血糖作用的主要机理是刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，部分提高周围组织对胰岛素的敏感性。本品与胰岛素受体结合及离解的速度较格列本脲为快，较少引起较重低血糖。

【药代动力学】本品口服后迅速而完全吸收，空腹或进食时服用对本品的吸收无明显影响，服后2～3小时达血药峰值，口服4mg平均峰值约为300ng/ml,T1/2约5～8小时，本品在肝脏内经P450氧化物代谢成无降糖活性的代谢物，60%经尿排泄，40%经粪便排泄。

【贮藏】密闭保存。

【包装】铝塑包装

【有效期】暂定两年

【执行标准】

【批准文号】

【生产企业】

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