新药申报临床研究者手册
新药申报临床研究者手册 本文关键词:研究者,新药,申报,临床,手册
新药申报临床研究者手册 本文简介:临床研究者手册1.摘要AA是第三代磺酰脲类长效抗糖尿病药,1995年9月首次在瑞典上市,1996年经FDA批准进入美国市场,用于治疗节制饮食和从事运动而未能控制的ll型糖尿糖,它是FDA批准的第一个可与胰岛素同时使用的磺酰脲类药物。其作用机制是通过与胰腺β-细胞表面的磺酰脲受体(相对分子质量为6.5
新药申报临床研究者手册 本文内容:
临床研究者手册
1.摘要
AA是第三代磺酰脲类长效抗糖尿病药,1995年9月首次在瑞典上市,1996年经FDA批准进入美国市场,用于治疗节制饮食和从事运动而未能控制的ll型糖尿糖,它是FDA批准的第一个可与胰岛素同时使用的磺酰脲类药物。其作用机制是通过与胰腺β-细胞表面的磺酰脲受体(相对分子质量为6.5×104的蛋白质)结合,此受体与ATP敏感的K+(KATP)通道相耦连,促使KATP通道关闭,引起细胞膜的去极化,使电压依赖性钙通道开放,Ga2+内流而促使胰岛素的释放,并抑制肝葡萄糖的合成。AA对心血管KATP通道的作用弱于格列波脲、格列齐特及格列吡嗪,因此心血管的不良反应亦很少;
AA具有高效、长效、用药量少(2-4mg/d)、副作用小等优点,是目前临床评价最优的磺酰脲类降糖药。
AA片在我国有多家企业生产,在国内已临床应用多年。
AA咀嚼片是由AA片改变剂型为咀嚼片而研制的化学药品第5类新药,由于糖尿病人具有用药不能间断的特点,在一些特殊情况下无法服用普通片,而咀嚼片可以在无水的情况下使用,正好填补了这一空缺,为糖尿病人按时服药提供了保障。
2.
AA咀嚼片处方组成及活性成分的结构式
2.1处方组成
AA
1.0g
辅
料
适
量
制
成
1000片
2.2AA结构式:
3.
活性成分的物理、化学及药学特性
AA为白色或类白色粉末,无臭无味。熔点
202-206℃;在201±2nm和208±1nm波长处有最大吸收。在氯仿中溶解,在丙酮中微溶,在乙醇中极微溶解,在水中几乎不溶或不溶,在0.1mol/L盐酸液中几乎不溶或不溶,在0.1mol/L氢氧化钠液中极微溶解。
贮藏条件:
密封保存。
4.非临床研究
AA的作用机制是通过与胰腺β-细胞表面的磺酰脲受体(相对分子质量为6.5×104的蛋白质)结合,此受体与ATP敏感的K+(KATP)通道相耦连,促使KATP通道关闭,引起细胞膜的去极化,使电压依赖性钙通道开放,Ga2+内流而促使胰岛素的释放,并抑制肝葡萄糖的合成。AA对心血管KATP通道的作用弱于格列波脲、格列齐特及格列吡嗪,因此心血管的不良反应亦很少;
4.1重复给药毒性:Beagle犬本品320mg/kg/日(按体表面积折算相当于人临床推荐量的1000倍)连续给药12个月,结果出现血糖水平降低和胰岛细胞脱颗粒,有一只雌犬和一只雄犬出现双侧被膜下白内障。而非GLP实验结果提示本品可能不会促进白内障的形成,在多种糖尿病及白内障大鼠模型上本品未表现出协同致白内障作用,本品对人工组织培养的牛眼晶状体的代谢也无不良影响。
4.2致畸
遗传毒性:本品Ames试验、CHL细胞染色体畸变试验和昆明小鼠骨髓微核实验结果均为阴性。
4.2生殖毒性:本品经口给药对大鼠(4000mg/kg,按体表面积计算相当于临床最大推荐量的4000倍)和家兔(32mg/kg,按体表面积计算相当于临床最大推荐量的60倍)均未产生致畸作用。对雌性和雄性大鼠的生育力无明显影响。大鼠和家兔经口给予本品的剂量分别相当于临床剂量的50倍和0.1倍时(按体表面积计算)出现子宫内死胎。与其它磺酰脲类药物相似的是,这种胎儿毒性仅发生于诱发母体低血糖的剂量水平,这与本品的药理作用(降血糖)有关。目前尚无充分和严格对照的本品在孕妇患者进行的临床研究来证实这一胎儿毒性,但从动物的结果来看,妊娠期间不应服用本品。
试验研究表明,母鼠(大鼠)妊娠期和哺乳期服用较高剂量的本品会导致子代出现股骨缩短、增生和弯曲等骨骼畸形。哺乳期母鼠(大鼠)给药后在其血清、母乳及幼鼠血清中均可检测到较高浓度的AA,因而认为该幼鼠骨骼畸形与本品通过乳汁分泌有关。虽然尚无证据说明临床上本品可通过乳汁分泌,但上述动物研究的结果提示哺乳期妇女应停止服用本品,以免哺乳期婴儿发生低血糖。
4.3致突变
本品大鼠饲料掺食给药(按体表面积计算相当于最大临床推荐量的340倍)30个月,未发现明显致癌性。小鼠掺食给药24个月出现良性胰腺腺瘤发生率增加并呈剂量依赖性,这可能为本品对胰腺慢性刺激的结果,对上述胰腺病变无影响剂量按体表面积计算,相当于最大临床推荐剂量的35倍。
5.人体内的药代动力学及产品代谢
5.1吸收:口服给药后,AA100%在胃肠道吸收。健康人单次口服和非胰岛素依赖型患者多次口服AA在给药后一小时内吸收显著,2-3小时血药浓度达到峰值(Cmax),就餐时给予AA,平均达峰时间略升高12%,而平均Cmax和血药浓度-时间曲线下面积(AUC)轻度降低(分别为8%和9%)。
5.2分布:健康人静脉注射AA后,表现分布容积(Vd)是8.8L(113ml/kg),总清除率是47.8ml/min,蛋白结合率大于99.5%。
5.3代谢:无论是静脉注射或口服AA,AA通过氧化生物转化作用完全代谢,主要代谢产物是环己基羟甲基衍生物(M1)和羧化衍生物(M2),细胞色素P450ⅡC9已被证明参与了AA向M1的生物转化,M1经一个或几个细胞溶质酶作用而进一步代谢为M2,M1在动物模型上与它的母体相比有大约1/3的药理活性。而M2没有此活性,然而关于M1降血糖作用是否在临床上有意义目前尚不清楚。
5.4排泄:当用14C标记的AA口服给药时,七天内总放射性的近60%在尿中出现,其中,M1和M2(占主要)占80~90%,约40%的放射性出现在粪便中,其中M1和M2(占主要)占约70%,母体药物没有在尿中或粪中发现。在患者静脉注射给药后,AA和它的M1代谢产物均未发现有胆汁排泄。
5.5药代动力学参数:在正常人给予单剂量,剂量比例(1、2、4和8mg)研究和在2型糖尿病患者给予单剂量和多剂量,平行的剂量比例(4mg和8mg)研究结果表明AA没有在血清蓄积,且AA的药代动力学在2型糖尿病患者和健康志愿者中没有差异。AA的口服清除率在1~8mg间没有变化,提示为线性药代动力学。
AAT1/2约5~8小时,本品在肝脏内经P450氧化物代谢成无降糖活性的代谢物,60%经尿排泄,40%经粪便排泄。
6.
特殊人群
6.1老年人:比较了65岁以下2型糖尿病病人和65岁以上2型糖尿病病人在每天给药6mg的差异,结果表明两组间AA的药代动力学无显著差异。老年病人与年轻病人相比,血药浓度达稳态时平均AUC低大约13%,经平均体重校正后的清除率高大约11%。
6.2儿童:未进行儿童病例的研究。
6.3性别:体重差异经校正后,男性与女性的AA药代动力学无显著差异。
6.4种族:未进行专门实验研究种族的差异,但在2型糖尿病患者的安慰剂对照的研究中,AA的抗高血糖作用在白人(N=536),黑人(N=63)和西班牙人具有可比性。
6.5肾功能不全:在15例肾功能较差的患者中进行单剂量、开放性研究,平均血肌酐清除率(CLcr)水平不同的3组患者服用AA(3mg):(Ⅰ组,Clcr=77.7ml/min,n=5),(Ⅱ组,Clcr=7.7ml/min,n=3),(Ⅲ组,Clcr=94ml/min,n=7)。在全部3组患者中,AA耐受良好,结果显示AA血清水平随肾功能的下降而下降。然而M1和M2的血清水平(平均AUC值)从Ⅰ组到Ⅲ组升高了2.3倍和8.6倍,终末半衰期(T1/2)没有变化,但M1和M2的T1/2随肾功能下降而升高,但M1和M2的平均尿排泄占总剂量的百分数降低(从Ⅰ组到Ⅲ组分别降低44.4%、21.9%和9.3%)。
对16位有肾功能损害的2型糖尿病患者进行了每日服用1~8mg剂量的为期3个月的多剂量研究,结果与服用单剂量患者一致。肾清除率低于22ml/min的患者每日仅服1mg的AA,即可有效控制血糖。研究结果提示对于有肾病的2型糖尿病患者,每日给予1mg的AA可以起效,剂量可以根据空腹血糖水平进行调整。
肝功能不全:未进行研究
7
适应症
2型糖尿病。
8
用法用量
咀嚼服用,遵医嘱口服用药。初始剂量每次一片,每日一次,早餐或第一次进餐前服用。推荐最大剂量8片。根据血糖控制情况增加剂量,每1—2
周剂量上调不超过2片。
9
不良反应
a.低血糖,本品可引起低血糖症,尤其老年体弱患者在治疗初期,不规则进食,饮酒及肝肾功能损害患者,据报道,发生率为2%。
b.消化系统症状:恶心呕吐,腹泻、腹痛少见。
c.有个别病例报道血清肝脏转氨酶升高。
d.皮肤过敏反应,瘙痒、红斑、荨麻疹少见。
e.其他:头痛、乏力、头晕少见。
10
禁忌
a、对AA有过敏史者禁用。
b、糖尿病酮症酸中毒者禁用。
c3、孕妇、分娩妇女、哺乳期妇女禁用。
11
注意事项
a.病人用药时应遵医嘱,注意饮食,运动和用药时间。
b.治疗中应注意早期出现的低血糖症状,如头痛、兴奋、失眠、震颤和大量出汗,以便及时采取措施,严重者应静脉滴注葡萄糖液,对有创伤、术后,感染或发热病人应给与胰岛素维持正常血糖代谢。
c.避免饮酒,以免引起类戒断反应。
11
药物相互作用
a.与水杨酸类,磺胺类,保泰松类,抗结核病药,四环素类,单胺氧化酶抑制剂,β受体阻滞剂,氯霉素,香豆素类和环磷酰胺等合用可增强本品作用。
b.氯丙嗪,拟交感神经药,皮质激素类,甲状腺激素,口服避孕药和烟酸制剂等可降低本品降血糖作用。
c.本品可以减弱病人对酒精的耐受力,而酒精亦可能加强药物的降血糖作用。
11
药物过量
过量给药可引起低血糖,可通过吃糖或调节用药量及饮食来解决。
12
规格
每片含AA1mg。
13
贮藏
密闭保存。
参考文献:
1.
AA片使用说明书
AA咀嚼片说明书
请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。
【药品名称】
通用名:AA咀嚼片
英文名:
汉语拼音:
【成份】
其结构式为:
【性状】本品为白色或类白色片。
【适应症】2型糖尿病。
【规格】1mg。
【用法用量】咀嚼服用,遵医嘱口服用药。初始剂量每次一片,每日一次,早餐或第一次进餐前服用。推荐最大剂量8片。根据血糖控制情况增加剂量,每1~2
周剂量上调不超过2片。
【不良反应】
1.低血糖,本品可引起低血糖症,尤其老年体弱患者在治疗初期,不规则进食,饮酒及肝肾功能损害患者,据报道,发生率为2%。
2.消化系统症状:恶心呕吐,腹泻、腹痛少见。
3.有个别病例报道血清肝脏转氨酶升高。
4.皮肤过敏反应,瘙痒、红斑、荨麻疹少见。
5.其他:头痛、乏力、头晕少见。
【禁忌】
1、对AA有过敏史者禁用。
2、糖尿病酮症酸中毒者禁用。
3、孕妇、分娩妇女、哺乳期妇女禁用。
【注意事项】
1.病人用药时应遵医嘱,注意饮食,运动和用药时间。
2.治疗中应注意早期出现的低血糖症状,如头痛、兴奋、失眠、震颤和大量出汗,以便及时采取措施,严重者应静脉滴注葡萄糖液,对有创伤、术后,感染或发热病人应给与胰岛素维持正常血糖代谢。
3.避免饮酒,以免引起类戒断反应。
【孕妇及哺乳期妇女用药】怀孕及哺乳期间禁用。
【儿童用药】至今没有研究。
【老年用药】通过研究,65岁以下和65岁以上两组非胰岛素依赖型糖尿病患者,药代动力学没有显著差异。
【药物相互作用】
1.与水杨酸类,磺胺类,保泰松类,抗结核病药,四环素类,单胺氧化酶抑制剂,β受体阻滞剂,氯霉素,香豆素类和环磷酰胺等合用可增强本品作用。
2.氯丙嗪,拟交感神经药,皮质激素类,甲状腺激素,口服避孕药和烟酸制剂等可降低本品降血糖作用。
3.本品可以减弱病人对酒精的耐受力,而酒精亦可能加强药物的降血糖作用。
【药物过量】过量给药可引起低血糖,可通过吃糖或调节用药量及饮食来解决。
【临床试验】在一项为期14周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验中,给予患者(n=304)安慰剂及本品1,4或8mg,qd,结果1,4及8mgAA组分别降低空腹血糖(FPG)2.4,3.9和4.1mmolL-1,糖化血红蛋白A1c(HbA1C)分别降低1.2%,1.8%和1.9%;餐后2h血糖(PPG)分别降低3.5,5.1和5.2mmolL-1。本品最小有效剂量1mg,对FPG,HbA1C和PPG作用呈现剂量依赖性。
Rosenstock等[1]给予416例2型糖尿病患者服用AA(8mg
qd,4mg
bid,16mg
qd,8mg
bid)治疗。结果表明,剂量8与16mg或服药次数qd与bid之间,血糖变化无明显差异。服用AA8mg
qd,即可达到最大疗效。
在另一项有249例单纯节食无法控制症状的2型糖尿病患者参与的剂量调整试验中,前10周,给予AA1~8mgd-1,以后的12周以各自的最佳剂量维持治疗。结果表明,AA使FPG降低460mgL-1,HbA1C降低1.4%,PPG降低720mgL-1,优于安慰剂。
在Dill等[2]所作的一项1230例2型糖尿病患者参加的比较试验中,AA组的受试者用药1~16mgd-1,格列波脲组用药1.25~20mgd-1。经过调整后,AA维持平均为(12.43.5)mgd-1,格列波脲组为(15.04.1)mgd-1.结果表明,格列波脲和格列波脲降低FPG和HbA1C的作用是相似的.但AA引起的低血糖比格列波脲少.服用AA1~8mg
qd即可产生与服用较高剂量格列波脲(2.5~20mg)相等的代谢控制作用。
另一顶试验对AA及格列剂特进行了比较,对229名患者持续进行14周的治疗。结果AA组平均HbA1C变化为从基线起降低0.02%,格列齐特组则为0.03%。此项试验还表明,1mgAA可产生与80mg格列齐特相当的疗效。
【药理毒理】本品为第三代磺酰脲类长效抗糖尿病药,其降血糖作用的主要机理是刺激胰岛β细胞分泌胰岛素,部分提高周围组织对胰岛素的敏感性。本品与胰岛素受体结合及离解的速度较格列本脲为快,较少引起较重低血糖。
【药代动力学】本品口服后迅速而完全吸收,空腹或进食时服用对本品的吸收无明显影响,服后2~3小时达血药峰值,口服4mg平均峰值约为300ng/ml,T1/2约5~8小时,本品在肝脏内经P450氧化物代谢成无降糖活性的代谢物,60%经尿排泄,40%经粪便排泄。
【贮藏】密闭保存。
【包装】铝塑包装
【有效期】暂定两年
【执行标准】
【批准文号】
【生产企业】
企业名称:
生产地址:
邮政编码
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【中国文学】 日期:2020-03-10
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杨绛经典语录摘抄_杨绛先生经典语录摘抄
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【中国文学】 日期:2019-05-05
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什么是品质管理_品质管理规定
为确保及提高产品品质符合管理及市场需要,完善产品品质管理制度,制定了品质相关管理规定,下面小编给大家介绍关于品质管理规定的相关资料,希望对您有所帮助。 品质管理...
【中国文学】 日期:2020-03-03
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改革开放大事记简表(改革开放新时期1978-2012年)
改革开放大事记简表 (1978-2012年) 时间1978年12月18日至22日地点北京事件党的十一
【外国名著】 日期:2021-06-17
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时尚餐厅店面装修图片_餐厅店面装修效果图
餐饮业是通过即时加工制作、商业销售和服务性劳动于一体,向消费者专门提供各种酒水、食品,消费场所和设施的食品生产经营行业。下面小编就为大家解开时尚餐厅店面装修图片,...
【外国名著】 日期:2019-05-16
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小型服装店装修效果图【小服装店店面装修效果图】
当前在服装店室内设计中,存在着几种不良的倾向,有碍于服装店装修体现的顾客满意气氛。下面小编就为大家解开小服装店店面装修效果图,希望能帮到你。 小服装店店面装修效果...
【外国名著】 日期:2019-05-28
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手机大尺度直播平台 [尺度最大的手机直播有哪些]
现在哪个手机直播平台尺度大?尺度大的手机直播App有哪些?小编为您介绍一下尺度最大的手机直播。 尺度最大的手机直播有哪些? 第一坊 第一坊视频平台是一款优质美女直...
【外国名著】 日期:2020-03-07
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牛百叶的做法大全家常【牛百叶的做法大全家常怎么做好吃】
牛百叶最经典的做法就是涮火锅,而牛百叶还有哪些做法呢?下面是小编精心为你们整理的关于牛百叶的做法大全家常的相关内容,希望你们会喜欢! 红油白百叶的做法 原料:白...
【外国名著】 日期:2020-02-26
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戴维南定理实验报告
实验一:戴维南定理学号:1528406027 姓名:李昕怡 成绩: 一、 实验目的 1.深刻理解和掌
【外国名著】 日期:2021-05-27
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《怦然心动(2010)》电影完整中英文对照剧本
我最大的愿望就是朱莉·贝克能离我远点AllIeverwantedwasforJuliB
【外国名著】 日期:2020-07-27
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成都生日蛋糕排行榜【成都生日蛋糕哪家最好吃】
又到了一年情人节!这次小编为大家精心挑选出成都当季最好吃的生日蛋糕店,来看看吧。 成都生日蛋糕哪家最好吃1、宫廷糕点 地址:成华区建设路47号 吃货说:觉得他家...
【外国名著】 日期:2019-06-04
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[10.1旅游去哪里好玩] 旅游去哪里好玩
十月一到,秋意已在一个我们不经意的黎明走来,习习凉风,却是最适合出门游行。小编为您整理了10 1旅游去哪里好玩,秋天,我们一起出发吧。 1、云南建水古城 建水古城...
【外国名著】 日期:2020-03-01
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家用玉米脱粒机设计
家用玉米脱粒机设计 摘 要 20世纪70年代初,我国发展的纺织机械对纺织机械原理的影响,尤其是在大中
【外国名著】 日期:2020-12-24
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梧桐花的花语|梧桐花的功效与作用
梧桐花为梧桐科植物梧桐的花,植物形态详梧桐子条。今天小编为你整理了梧桐花的花语,欢迎阅读。 梧桐花的花语是:情窦初开 在春季里晚开的花朵,有着恬淡的气息。 ...
【寓言童话】 日期:2020-03-03
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北京最好吃的自助餐厅 北京高档自助餐排名
自助餐简直就是拯救大胃王的最佳饮食!没有之一!世界上没有什么事情是吃一顿自助餐解决不了的,如果有,那就吃两顿!下面小编给大家推荐北京几家好吃的自助餐。 北京最好吃的...
【寓言童话】 日期:2020-02-25
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API油管规格及尺寸 公称尺寸(in) 不加厚外径(mm) 不加厚内径(mm) 加厚外径(mm) 加
【寓言童话】 日期:2020-08-31
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运动心理学
运动心理学名词解释: 1、运动表象:通常是指在人的头脑中重现出来的动作表象,它反映动作在一定的时间、
【寓言童话】 日期:2021-06-08
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100元钱折纸大全 图解 100元人民币折纸
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【寓言童话】 日期:2020-03-12
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引言(前言、导言、绪言、序言)是正文的引子,相当于演说中的开场白。下面是小编整理了毕业论文引言格式,有兴趣的亲可以来阅读一下! 毕业论文引言格式 引言:引言又称前...
【寓言童话】 日期:2020-03-01
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调剂给导师的邮件模板22篇 篇一尊敬的XX老师:您好!我是一名想调剂到贵校XXX方向的一名学生,冒昧
【寓言童话】 日期:2020-05-29
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起重吊装基础知识一、常用的索具和吊具(一)麻绳1 麻绳的性能和种类(1)麻绳的特点与用途麻绳具有质地
【寓言童话】 日期:2020-09-30
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生物学是一门以观察和实验为基础的自然科学,学生可以把高中所学习到的实验知识点进行归纳梳理,下面是小编给大家带来的高中生物实验归纳,希望对你有帮助。 高中生物实验...
【寓言童话】 日期:2020-03-05
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学生高考动员演讲稿3篇高考动员演讲稿11 老师们、同学们: 大家下午好!漫漫高考长征路已经进入尾声了
【百家讲坛】 日期:2021-09-22
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最新企业安全的演讲稿5篇 演讲稿是作为在特定的情境中供口语表达使用的文稿。在充满活力,日益开放的今天
【百家讲坛】 日期:2021-09-22
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XX镇扶贫项目实施专项整治工作总结 为深入贯彻精准扶贫精准脱贫基本方略,认真落实党中央、国务院,省委
【百家讲坛】 日期:2021-09-22
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对乡镇领导班子干部成员批评意见例文
对乡镇领导班子干部成员的批评看法范文 一、对党委书记XXX同志的批评看法〔3条〕 1、与干部交流偏少
【百家讲坛】 日期:2021-09-22
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【百家讲坛】 日期:2021-09-22
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【百家讲坛】 日期:2021-09-22
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【百家讲坛】 日期:2021-08-14
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消防安全知识培训试题姓名: 部门班组: 成绩: 一:填空题,每空4分,共44分。 1、灭火剂是通过隔
【百家讲坛】 日期:2021-08-14
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涉疫重点人员“五包一”居家隔离医学观察工作流程
涉疫重点人员“五包一”居家隔离医学观察工作流程 目前,全球疫情仍处于大流行状
【百家讲坛】 日期:2021-08-14
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疫情防控致全体师生员工及家长一封信
疫情防控致全体师生员工及家长的一封信 各位师生员工及全体家长朋友: 暑假已至,近期我省部分地方发现确
【百家讲坛】 日期:2021-08-14